Ir al contenido

Condroitín sulfato

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Estructura química de una unidad de cadena de condroitín sulfato. Condroitín-4-sulfato: R1 = H; R2 = SO3H; R3 = H. Condroitín-6-sulfato: R1 = SO3H; R2, R3 = H.

El condroitín sulfato o sulfato de condroitina (del griego χόνδρος, «cartílago») es un glucosaminoglucano sulfatado compuesto por una cadena de disacáridos de N-acetilgalactosamina y N-ácido glucurónico alternados. El condroitín sulfato se encuentra habitualmente asociado a proteínas constituyendo agregados de alto peso molecular denominados proteoglicanos. Una cadena de condroitín puede estar constituida por más de 100 azúcares individuales, cada uno de los cuales puede estar sulfatado en posiciones y en número diverso.

Es un importante compuesto de la mayoría de los tejidos de vertebrados e invertebrados y está presente principalmente en aquellos que poseen una gran matriz extracelular, como los que forman los tejidos conectivos del cuerpo, cartílago, piel, vasos sanguíneos, así como los ligamentos y los tendones. El condroitín sulfato aporta al cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas, y le proporciona a este tejido mucha de su resistencia a la compresión.

Descripción y propiedades físico-químicas

[editar]

Las cadenas de condroitín sulfato son polisacáridos de longitud variable que contienen dos monosacáridos alternados: D-ácido glucorónico (GlcA) y N-acetil-D-galactosamina (GalNac). Cuando algunos residuos de GlcA presentan el epímero de ácido L-idurónico (IdoA), el disacárido resultante se denomina dermatán sulfato.

Adhesión proteica

[editar]

Las cadenas de condroitín sulfato están unidas a los grupos hidroxilo de los residuos de serina de las proteínas. Se desconoce exactamente cómo se seleccionan las proteínas que se van a unir a los glucosaminoglucanos. Empíricamente, las serinas glucosiladas suelen ir seguidas de glicina y tienen residuos acídicos colindantes.

La unión de las cadenas de glucosaminoglicanos empieza con cuatro monosacáridos en un patrón fijo: Xyl - Gal - Gal – GlcA. Cada azúcar se une mediante una enzima específica, permitiendo múltiples niveles de control sobre la síntesis de glucosaminoglicanos. La xilosa empieza a unirse a las proteínas en el retículo endoplasmático, mientras que el resto de los azúcares se unen en el aparato de Golgi.

Sulfatación

[editar]

Cada monosacárido puede estar sulfatado una o dos veces. Normalmente los hidroxilos de las posiciones 4 y 6 de la N-acetil-galactosamina están sulfatados. La sulfatación se realiza por sulfotransferasas específicas. El grupo sulfato se fija en la galactosamina en posición 4 y 6, que explica la existencia de dos isómeros del condroitín sulfato. La sulfatación en estas diferentes posiciones confiere las actividades biológicas específicas a las cadenas de condroitín sulfato.

Función

[editar]

La función del condroitín sulfato en el organismo depende de las propiedades de todo el proteoglicano del cual forma parte. Estas funciones pueden ser de tipo estructural y de tipo regulador. Sin embargo, algunos proteoglicanos poseen ambas funciones (ver versican).

Estructural

[editar]

El condroitín sulfato es el componente mayoritario de la matriz extracelular de la mayoría de los tejidos vertebrados y representa un elemento importante en el mantenimiento de la integridad estructural de los tejidos con una gran matriz extracelular (tejidos conectivos del cuerpo, cartílago, piel, vasos sanguíneos, así como los ligamentos y los tendones). Esta función es típica de los proteoglicanos de alto peso molecular como el agrecano, versicano, brevicano y neurocano.

Como parte del agrecano, el condroitín sulfato es el componente mayoritario del cartílago. El nivel de agregación y las fuertes cargas de los grupos sulfato del condroitín sulfato le dan la propiedad de retención de agua a estos proteoglicanos, lo que provee al cartílago de su característica de resistencia a la compresión.

En las enfermedades articulares degenerativas, tales como la artrosis, se produce un deterioro y una pérdida del cartílago articular. Una fase clave en el proceso degenerativo artrósico es la pérdida de proteoglicano (formado por condroitín sulfato) del cartílago y la exposición de su red de colágeno a un mal funcionamiento mecánico.

Regulador

[editar]

La capacidad interactiva de condroitín sulfato con las proteínas de la matriz extracelular se debe a las cargas negativas de la molécula. Estas interacciones son importantes para regular un abanico diverso de actividades celulares. Aunque dichas funciones no están del todo tan bien caracterizadas como las del sulfato de heparina o la heparina, quedan muchos nuevos roles por descubrir para los proteoglicanos del condroitín sulfato. Por ejemplo, cuando existen lesiones en el sistema nervioso central, los niveles de proteoglicanos de condroitín sulfato se ven incrementados, de manera que actúan impidiendo la regeneración de las terminales nerviosas dañadas.

Uso médico de condroitín sulfato

[editar]

El condroitín sulfato está considerado como Fármaco de Acción Sintomática Lenta para la Artrosis (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) en más de 22 países europeos,[1]​ mientras que en Estados Unidos es regulado por la FDA (Food and Drug Administration) como suplemento nutricional. Asimismo el condroitín sulfato también se usa en medicina veterinaria para el tratamiento de las patologías articulares de animales como perros, gatos y caballos.

Como fármaco, el condroitín sulfato pertenece al grupo M01AX: Otros antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos (clasificación ATC -Anatomic Therapeutic Chemical Classification- de la Organización Mundial de la Salud que desarrolla un sistema de clasificación internacional en el que todos los fármacos están subdivididos en categorías según el órgano o el aparato sobre el que actúan y según sus propiedades químicas, farmacológicas y terapéuticas).

El condroitín sulfato se extrae principalmente de cartílago bovino, porcino o marino. El método de la extracción incluye un tratamiento proteolítico seguido de una separación específica y una purificación. El condroitín sulfato usado en la mayoría de estudios se extrae de tráquea bovina (95% de pureza), siendo el mismo que el utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto, del que se conoce mejor su eficacia y seguridad a nivel clínico.

Dependiendo del origen de la especie animal de la que se extrae el condroitín sulfato (origen terrestre o marino), el condroitín sulfato muestra diferentes proporciones de sulfato en posición 4 o sulfato en posición 6 así como diferentes medias de masa molecular.

Farmacología

[editar]

La dosis oral de condroitín sulfato en ensayos clínicos en humanos es de 800 - 1.200 mg/día.

La indicación clínica de condroitín sulfato es el tratamiento sintomático de la artrosis. El condroitín sulfato se presenta en dosis de 800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente en una dosis (2 cápsulas a la vez) y se toma durante al menos 3 meses. No obstante, en pacientes con sintomatología inflamatoria importante, está indicado empezar con una dosis de 1200 mg/día (3 x 400 mg cápsulas al día en una sola toma o en dos dosis) durante las primeras 4 o 6 semanas para seguir con 800 mg/día hasta completar el período de administración de al menos 3 meses.[2]​

En ningún estudio clínico llevado a cabo con condroitín sulfato se han identificado efectos adversos graves ni sobredosis de dicho producto.

Biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas

[editar]

Varios estudios farmacocinéticos llevados a cabo en humanos y en animales señalan que el condroitín sulfato se puede absorber oralmente y que la biodisponibilidad de condroitín sulfato oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada por vía oral. De la fracción absorbida de condroitín sulfato, el 10% se halla en forma de condroitín sulfato y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular. Tras la administración oral de condroitín sulfato, la concentración máxima de condroitín sulfato en sangre se alcanza en unas 4 horas.

En sangre, el 85% de la concentración de condroitín sulfato y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de condroitín sulfato es relativamente pequeño, alrededor de 0,3 l/kg. En el hombre, condroitín sulfato presenta afinidad por el tejido articular. En particular, Ronca et al,[3]​ encontraron que el condroitín sulfato no se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y que un elevado contenido de esta molécula se halla posteriormente a nivel del líquido sinovial y el cartílago.

Al menos el 90% de la dosis de condroitín sulfato es metabolizado. El hígado, los riñones y otros órganos participan en la despolimerización de condroitín sulfato. Condroitín sulfato no es metabolizado por enzimas del citocromo P450, ello es de gran trascendencia ya que implica que condroitín sulfato no puede presentar interacciones con otros medicamentos a nivel metabólico.

El tiempo de vida media oscila entre 5 y 15 horas. La vía de eliminación de condroitín sulfato y de los derivados despolimerizados más importante es el riñón.

La cinética de condroitín sulfato es de primer orden hasta dosis de 3000 mg, lo que implica que no se acumula en el organismo hasta esta dosis.

Toxicidad y seguridad

[editar]

El condroitín sulfato es una sustancia natural endógena presente en la matriz extracelular de muchos tejidos del cuerpo, entre ellos el cartílago, y no presenta interacciones con otros medicamentos ya que no es metabolizado por el citocromo P450. Los estudios de toxicidad (aguda, subaguda y crónica), mutagenicidad (potencial de provocar mutaciones), carcinogénesis (producción de cáncer) y de toxicidad sobre la reproducción, efectuados con condroitín sulfato, han dado en todos los casos resultados negativos.

Los resultados de estudios clínicos publicados en la literatura,[4]​ con una duración aproximada de 6 a 40 meses en un número limitado de pacientes, han mostrado una total ausencia de toxicidad de condroitín sulfato administrado oralmente en dosis de 1 a 2 g al día. Los efectos adversos registrados en estos estudios son menores y la mayoría no se asocian directamente al propio tratamiento con condroitín sulfato.

El condroitín sulfato ha sido ampliamente usado como tratamiento sintomático para la artrosis en Europa durante más de 20 años: en Suiza (desde 1983), en Italia (1990), en Francia (desde 1993), en Italia y Austria (desde 1994), en Suiza (desde 1996) y en Portugal (desde 2000), así como en varios países de la Europa del Este. En España este producto lleva comercializado desde 2003. Durante estos años, los estudios de farmacovigilancia jamás han revelado ningún efecto tóxico importante en el hombre resultante de la utilización de este compuesto. En este sentido, cabe destacar que no se ha necesitado ninguna medida correctiva derivada de la farmacovigilancia que se ha llevado a cabo del producto en Europa, ni tampoco ninguna modificación de la ficha técnica del fármaco a causa de algún efecto adversos grave.

Por otro lado, tampoco se ha detectado ningún efecto grave derivado del uso de condroitín sulfato tanto a corto como a largo plazo en Estados Unidos, donde lleva mucho tiempo comercializado como complemento nutricional.

Las últimas recomendaciones de la Liga Europea Reumatológica (EULAR) para el tratamiento de la artrosis de rodilla hacen referencia a su elevado perfil de seguridad. En una escala del 0 al 100, se le atribuye un nivel de toxicidad de 6, por lo que constituye uno de los fármacos más seguros, junto al sulfato de glucosamina, para el tratamiento de la artrosis.[1]​

La ausencia de problemas graves derivados del uso de este medicamento en el tratamiento de la artrosis, como los que presentan los antiinflamatorios no esteroideos y los analgésicos (problemas de tipo gastrointestinal, renal, cardiovascular, etc.), es una de las razones por las que cada vez más este producto se presenta como una alternativa muy segura para manejar una patología que es de tipo crónica, donde muchos de los pacientes afectos presentan enfermedades concomitantes como la diabetes y la hipertensión, y además suelen estar polimedicados.

Mecanismos de acción

[editar]

La acción terapéutica del condroitín sulfato en pacientes artrósicos es debida a su efecto beneficioso sobre el desequilibrio metabólico ocurrido en el cartílago artrósico. Los mecanismos de acción del condroitín sulfato están descritos para los tres niveles de la articulación: cartílago, membrana sinovial y hueso subcondral. A nivel del cartílago, este fármaco actúa favoreciendo la síntesis de proteoglicanos, ácido hialurónico y colágeno II; y por otro lado disminuyendo la actividad catabólica de los condrocitos inhibiendo algunas enzimas proteolíticas (MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14, colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1), la formación de otras sustancias que dañan el cartílago (óxido nítrico y radicales libres) y reduciendo la apoptosis. Además está descrita una actividad antiinflamatoria a nivel de los componentes celulares de la inflamación (TNF-α, IL-1β, COX-2, PGE2, NF-ĸB[5]​). A nivel de la membrana sinovial, el condroitín sulfato actúa estimulando la síntesis de ácido hialurónico, y reduciendo la inflamación y el derrame articular. A nivel del hueso subcondral, se ha descrito en un trabajo reciente que el condroitín sulfato ejerce un efecto positivo sobre el desequilibrio óseo ocurrido en el hueso subcondral artrósico.[6]​

Se ha publicado en la revista Annals of the Rheumatic Diseases una revisión que describe todas las evidencias publicadas en relación con los mecanismos de acción del condroitín sulfato.[7]​

Efecto clínico

[editar]

Diversos ensayos clínicos controlados llevados a cabo con condroitín sulfato para evaluar su eficacia en el tratamiento de la artrosis comparado con placebo o con antiinflamatorios, han demostrado que este producto es beneficioso para el alivio del dolor y la mejoría de la incapacidad funcional en estos pacientes, así como la reducción de la hinchazón y el derrame articular, todos ellos síntomas característicos de esta patología. Concretamente, los datos disponibles muestran que aunque el efecto clínico de este producto tarda entre 2 o 3 semanas en aparecer, puede alcanzar una eficacia global parecida a la de los antiinflamatorios y además su efecto perdura hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento (efecto remanente).[8]​

En la membrana sinovial, el condroitín sulfato puede disminuir de forma significativa la hinchazón y el derrame articular, lo que representa un beneficio significativo teniendo en cuenta que la prevalencia de la sinovitis se ha estimado en un 50 % de la población que padece artrosis.

La mayor parte de la literatura sobre la eficacia clínica de condroitín sulfato describe los resultados de los estudios cuyo objetivo era analizar la eficacia de este producto en el tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla (Morreale et al, 1996; Bourgeois et al, 1998; Bucsi et al, 1998; Pavelka et al, 1998; Uebelhart et al, 1998; Mazieres et al, 2001; Uebelhart et al, 2004, Clegg et al, 2006, y Möller et al, 2010).[8]​[9]​[10]​[2]​[11]​[12]​[13]​[14]​[15]​ Sin embargo, también hay algunos estudios que demuestran la eficacia de este fármaco en otras articulaciones, como en dedos y manos (Verbruggen et al, 1998 y Verbruggen et al, 2002).[16]​[17]​

Además también se han realizado ensayos clínicos sobre la eficacia condroprotectora de condroitín sulfato (Uebelhart D et al (1998) (rodilla), Verbruggen G et al (1998) (dedos y manos), Uebelhart D et al (2004) (rodilla), Michel B et al (2005) (rodilla), Verbruggen G et al (2002) (dedos y manos), Kahan et al, 2009 (rodilla), Wildi et al, 2011 (rodilla)).[11]​[16]​[13]​[18]​[17]​[19]​[20]​

El Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Euskadi, en su Informe de Evaluación n.º 189/2012, ha realizado una revisión sistemática que valora la eficacia del condroitín sulfato, la glucosamina o su combinación frente a placebo. No se encontraron diferencias clínicamente elevantes frente a placebo ni con glucosamina, ni con condroitín sulfato ni con la combinación. Ni el condroitín, ni la glucosamina ni la combinación de ambos demostraron tener ningún efecto sobre el estrechamiento del espacio intraarticular. La asociación a dosis fijas de los fármacos condroitín/glucosamina, los llamados SYSADOAS (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), no aporta ningún beneficio significativo en el alivio del dolor ni en la progresión de la enfermedad,.[21]​ Esta evaluación corrobora los resultados de los estudios del 2007 de Reichenbach et al,[22]​ del 2010 de Wandel et al.,[23]​ los Servicios de Salud de Baleares[24]​ y Cataluña,[25]​[26]​ llegando hasta la propuesta de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria de su desfinanciación por el Sistema Nacional de Salud[27]​

A continuación se explican con detalle aquellos más recientes de más relevancia:

Eficacia de CS en el tratamineto sintomático de artrosis:

Merece la pena comentar con detalle el estudio GAIT (acrónimo del título en inglés “Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial”)[14]​ porque se trata de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio y doble ciego, realizado por el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos en 1583 pacientes con artrosis de rodilla publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM). Se comparó el efecto de 5 tratamientos: 1) 500 mg de glucosamina 3 veces al día: 2) 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; 3) 200 mg de celecoxib al día; 4) 500 mg de glucosamina + 400 mg de condroitín sulfato 3 veces al día; 5) placebo, sobre la reducción del dolor durante 6 meses. Los resultados mostraron que la glucosamina (64.0%), el condroitín sulfato (65.4%) o la combinación de ambos (66.6%), no produjeron una reducción significativa del dolor respecto a placebo (60%) en toda la población del estudio. Esta falta de respuesta podría ser debida a que la mayoría de los pacientes presentaba dolor leve (por tanto, con poca capacidad de discernir mejoría en el dolor) y a una respuesta del placebo muy superior (60%) a la esperada (35%). No obstante, un análisis exploratorio en el subgrupo de pacientes con dolor moderado a grave, sugiere que la administración conjunta de condroitín sulfato + glucosamina, disminuye significativamente el dolor respecto a placebo (79,2% vs. 54,3 %, p=0,002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib). Es importante resaltar que, en este grupo de pacientes tratados con la combinación de ambos principios activos, también se obtuvieron resultados estadísticamente significativos por lo que se refiere al Índice OMERACT-OARSI (75.0% vs. 48.6%, p=0.001), a la puntuación WOMAC Capacidad funcional (614.2±352.5 vs. 769.1±434.9, p=0.008) y a distintos índices que medían el dolor, tales como: 50% de reducción en la puntuación WOMAC Dolor (52.8% vs. 32.9%, p=0.02), la puntuación WOMAC Dolor (164.5±100.0 vs. 218.6±132.9, p=0.009) y la puntuación HAQ (Health Assessment Questionnaire) Dolor (37.3±24.7 vs. 48.7±27.2, p=0.03). En este mismo ensayo clínico se observó una disminución significativa de la hinchazón, acompañada o no de derrame articular (sinovitis), en el grupo tratado con condroitín sulfato, comparado con placebo (p= 0,01).

Clegg et al., basándose en el mismo estudio también evaluaron si el condroitín sulfato podría tener un efecto diferencial sobre los síntomas de la artrosis en cuanto al grado radiográfico de Kellgren & Lawrence (KL) de los pacientes. Los resultados sugieren que el condroitín sulfato podría mejorar el dolor de la artrosis de rodilla en pacientes con fases tempranas de la patología, en concreto con grado 2 de KL.[28]​

Recientemente, se ha publicado en la revista Osteoarthritis and Cartilage (Möller et al, 2010)[15]​ un ensayo clínico en el que se evaluó la eficacia de condroitín sulfato frente placebo en 129 pacientes afectados por artrosis de rodilla y psoriasis en placas. En dicho ensayo clínico, doble ciego y randomizado, condroitín sulfato redujo la sintomatología de la enfermedad artrósica (dolor e incapacidad funcional) tras 3 meses de tratamiento. En este mismo ensayo clínico también se observó una reducción mayor en el consumo de paracetamol como medicación de rescate en el grupo de pacientes que estaban tomando condroitín sulfato comparado con el grupo placebo (CS 43% vs PBO 64%, P< 0.05).

Eficacia del CS en el tratamiento modificador del curso de la artrosis (efecto condroprotector del CS/efecto DMAOD, acrónimo del inglés: disease modifying osteoarthritis drug):

El estudio STOPP (del acrónimo inglés Study on Osteoarthritis Progression Prevention), publicado en la revista Arthritis & Rheumatism (Kahan et al, 2009),[19]​ se realizó para establecer si el condroitín sulfato podría mejorar los síntomas y retrasar la degradación de la estructura articular durante 2 años de seguimiento en pacientes con artrosis de rodilla. Se trata de un ensayo clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Francia, Bélgica, Suiza, Austria y Estados Unidos, en el que incluyeron 622 pacientes (n=309 CS; n=313 Placebo). El parámetro de evaluación principal fue la modificación de la anchura del espacio mínimo articular (JSW) del compartimento medio de la articulación tibiofemoral en la que la valoración del JSW se hizo mediante radiografías posteroanteriores (Lyon Schuss view) que se obtuvieron al inicio del estudio, a los 12, 18, y 24 meses. En el análisis por intención de tratar, el porcentaje de pacientes con progresión radiográfica (anchura del espacio mínimo articular de ≥0.25 mm) fue significativamente reducido en el grupo CS en comparación con el grupo placebo (28% vs. 41%; p<0.0005). El estudio demostró que la administración a largo plazo de CS durante 2 años puede prevenir la degradación de la estructura articular en pacientes con artrosis de rodilla. CS redujo el dolor en comparación con el placebo, confirmando su efecto sintomático para el tratamiento de la artrosis y también confirmó una vez más su excelente perfil de seguridad.

Recientemente se ha publicado en la revista Annals of the Rheumatic Diseases ARD (F.I = 8,111), un ensayo clínico, Wildi et al, 2011,[20]​ que ha sido llevado a cabo por el grupo del Prof. Jean-Pierre Pelletier de la Universidad de Montreal (Canadá), que evalúa el efecto DMOAD de condroitín sulfato en la artrosis de rodilla mediante Resonancia Magnética Nuclear (RMN), técnica objetiva de imagen. Dicho ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, se llevó a cabo en 70 pacientes artrósicos con sinovitis que fueron tratados con condroitín sulfato o placebo durante 6 meses, seguidos de un período abierto de 6 meses en el que los pacientes de ambos grupos recibieron condroitín sulfato 800 mg/día. Los pacientes que recibieron tratamiento con condroitín sulfato durante 12 meses presentaron una reducción significativa de la pérdida de volumen de cartílago en el compartimento lateral de la rodilla en el mes 6 (p=0.015) y 12 (p=0.004) evaluado por RMN. Dichos pacientes también presentaron una reducción de las lesiones del hueso subcondral en el mes 12 (p=0.0035 en el compartimento lateral). A su vez, los pacientes del grupo condroitín sulfato que recibían tratamiento concomitante con AINE presentaron una reducción significativa del grosor de la membrana sinovial frente al placebo (p=0.029), así como una menor incidencia de la hinchazón (p=0.092) en el mes 6. En conclusión, los resultados de este estudio indican que condroitín sulfato puede retrasar la progresión de la enfermedad.

Cuatro años después se localizaron 57 de los 70 pacientes y se les preguntó si habían requerido una prótesis total de rodilla. El grupo tratado con PBO requirió un 69% de prótesis, mientras que en el grupo CS esta cifra fue del 31% (Raynauld et al, 2013).[29]​

Siguiendo la misma línea, de especial relevancia es un estudio de cohortes de base poblacional realizado por el Instituto de Investigación en Atención Primaria Jordi Gol, adscrito al Instituto Catalán de la Salud (ICS) del Departamento de Salud de la Generalidad de Cataluña, recientemente presentado y publicado en los congresos de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC: Cádiz, 17-18 de octubre) y Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN: Barcelona, 23-26 de octubre) (Prieto et al, 2013).[30]​[31]​ Dicho estudio, basado en datos reales de prescripción de condroitín sulfato extraídos de la base de datos SIDIAP (que incluye registros de atención primaria y facturación de farmacia para el 80% de la población de Catalunya incluyó 122.633 pacientes diagnosticados de artrosis de rodilla durante el período 2006-2011 Según les resultados de este estudio, condroitín sulfato reduce la necesidad de prótesis de rodilla. En concreto, la administración de CS durante al menos 6 meses se asoció a una reducción del 13% del número de prótesis de rodilla implantadas [HR 0.87 (95% CI 0.80 - 0.95)]. A su vez, la administración de condroitín sulfato durante al menos un año se asoció a una reducción del 23% del número de prótesis de rodilla implantadas (HR 0.77 [95% CI 0.68-0.87]).

En 2011 se publicó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Gabay C, et al. Arthritis Rheum 2011),[32]​ promovido por investigadores y realizado en un único centro, en el que participaron 162 pacientes que presentaban síntomas con evidencia radiográfica de artrosis de manos [criterios del American College of Rheumatology (ACR)]. Los criterios principales de evaluación de los resultados fueron el cambio en la valoración del paciente del dolor general espontáneo de la mano y en la valoración de la funcionalidad de la mano (según el índice FIHOA) desde el inicio hasta el sexto mes. Los criterios secundarios fueron la mejora en la fuerza de prensión, la duración de la rigidez matinal, el consumo de acetaminofeno (paracetamol) y la impresión general del investigador respecto a la eficacia del tratamiento. Los resultados mostraron una reducción en la valoración global del paciente del dolor de mano significativamente mayor en el grupo CS que en el grupo placebo (diferencia en puntuaciones EAV de –8,7 mm; P = 0,016). En cuanto al estado funcional de la mano, se observó una mejoría significativamente mayor en el grupo CS que en el grupo placebo (diferencia de puntuaciones en FIHOA –2,14; P = 0,008). También se registró una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo CS en cuanto a la duración de la rigidez matinal y a la impresión general del investigador respecto a la eficacia del tratamiento. No se observó una diferencia significativa entre los dos grupos en cuanto a los cambios en la fuerza de prensión, en el consumo de acetaminofeno y en lo relativo a los criterios de valoración de la seguridad. Este estudio demuestra que el CS mejora el dolor articular y la funcionalidad de la mano en pacientes con artrosis sintomática de manos y presenta un buen perfil de seguridad.

Se han realizado varios metaanálisis de ensayos clínicos con condroitín sulfato estudiando el efecto sintomático y el efecto condroprotector (McAlindon et al, 2000; Leeb et al., 2000; Richy et al., 2003, Reichenbach et al., 2007, Hochberg et al, 2008, Hochberg et al, 2010, Lee et al, en 2010, Wandel et al, 2010).[33]​[34]​[35]​[22]​[36]​[37]​[38]​[39]​

McAlindon et al, 2000 concluyó que el efecto de este producto es de moderado a grande encontrando un rango de efecto de 0.96 para este producto cuando se incluían todos los estudios y de 0.78 cuando se excluía el análisis del estudio más positivo.

Leeb et al, 2000 recogió los datos de siete ensayos clínicos con condroitín sulfato y confirmó que éste fue significativamente superior a placebo en cuanto a los parámetros de dolor y capacidad funcional, mostrando al menos una mejora del 50% en comparación con la medicación control.

El metaanálisis de Richy et al, 2003 llevado a cabo también con ensayos clínicos randomizados controlados con placebo de condroitín sulfato y glucosamina, analizó en total 8 ensayos con condroitín sulfato de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. Los rangos de efecto observados en este estudio coinciden con los del estudio de McAlindon et al (2000), resultando en un efecto de moderado a grande (0.54 a 0.92). Los autores también concluyen que los datos disponibles con condroitín sulfato apoyan la eficacia clínica observada con este medicamento en cuanto a la mejoría de los síntomas de la artrosis.[33]​[35]​

Un metaanálisis publicado por Reichenbach et al. en 2007 discute la eficacia del condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis. No obstante, en este estudio se ha observado un cierto sesgo en los resultados obtenidos que influye en las conclusiones presentadas. En el análisis de los datos, únicamente se incluyeron 3 estudios de los 20 revisados para realizar la evaluación, y además los autores no tuvieron en cuenta la heterogeneidad de estos. De hecho, la variable principal de 2 de estos 3 ensayos era la evaluación del efecto modificador de la enfermedad del condroitín sulfato y no del efecto sintomático. El efecto sintomático debe ser evaluado durante un período corto (3-6 meses) mientras que para determinar si un fármaco posee un efecto modificador de la enfermedad se necesita un largo período (2-3 años). De este modo, los estudios también diferían en cuanto a tiempo de seguimiento (2 de los estudios eran de largo plazo, 2 años, y uno de corto plazo, 6 meses), y además uno de ellos (estudio STOPP) sólo está publicado en forma de abstract. Estos hechos evidencian la debilidad en el tratamiento estadístico de los datos del metaanálisis y, por lo tanto, la limitación de dicha revisión. De hecho, este estudio fue objeto de la publicación de numerosas cartas al editor de la revista donde se publicó, Annals of Internal Medicine, donde investigadores reconocidos en el campo de la artrosis y la farmacología clínica reflejaron su desacuerdo con dicho metaanálisis.[22]​

Hochberg et al 2008 y 2010, han evaluado la eficacia modificadora de la enfermedad de condroitín sulfato concluyendo que a los 2 años, condroitín sulfato a dosis de 800 mg/día tiene una eficacia significativa en el control de la progresión radiológica del espacio articular.[36]​[37]​

Lee et al, en 2010 publicaron un metaanálisis acerca del efecto modificador de condroitín sulfato y glucosamina en el que sugieren que ambos productos pueden retrasar el proceso de la artrosis a los 2 o 3 años de tratamiento diario.[38]​

Un amplio metaanálisis publicado en 2010 en el British Medical Journal, Wandel et al, 2010,[39]​ muestra que la glucosamina, el sulfato de condroitina, y su combinación no dan lugar a una reducción relevante de dolor en las articulaciones ni a la disminución del espacio articular en comparación con el placebo. En este metaanálisis se evalúa el efecto sintomático y modificador de la enfermedad tanto de condroitín sulfato como de glucosamina y su combinación, concluyendo que ninguno de los productos presenta eficacia clínica en el tratamiento de la artrosis. No obstante, la publicación de este trabajo suscitó numerosas críticas, del mismo modo que ocurrió con el anterior metaanálisis publicado por el mismo grupo de investigadores.[22]​

Concretamente, la metodología seguida por Wandel et al. es cuestionable, basándose en la opinión de diversos expertos del campo de la artrosis, tal y como reflejan las numerosas cartas al editor (más de 20) publicadas al respecto en la edición en línea del British Medical Journal tras la aparición de dicho artículo (Rapid responses to the article “Wandel et al, BMJ 2010”. bmj.com 2010. http://www.bmj.com/content/341/bmj.c4675.full/reply#bmj_el_242776). Dada su importancia, tres de estas cartas se han publicado también en la edición impresa de la revista.[40]​[41]​[42]​ Tanto las cartas al editor, como algunas de las respuestas rápidas están firmadas por reumatólogos y farmacólogos clínicos de prestigio a nivel internacional, así como por expertos en el campo, de distintas universidades, hospitales y centros de investigación, y ponen en entredicho las conclusiones del metaanálisis. Dichas conclusiones deben interpretarse con precaución ya que están basadas en una serie de sesgos metodológicos, como el criterio de inclusión de ensayos clínicos utilizado o los límites preestablecidos por los autores acerca de la relevancia clínica de los resultados, entre otros.

Además, los resultados del metaanálisis de Wandel et al. contradicen los de otros meta-análisis y ensayos clínicos realizados por científicos expertos en este campo que han demostrado que CS es un tratamiento sintomático efectivo para la artrosis y que puede retrasar su progresión.[33]​[34]​[35]​[38]​[37]​

Además, y de especial relevancia, cabe destacar que tras la publicación de este metaanálisis, se publicó en línea una notificación a cargo de uno de los editores del British Medical Journal el 10 de enero de 2011, con el título: “Report from BMJ post publication review meeting”,[23]​ en la que se cuestionan algunas de las afirmaciones del artículo e incluso se cita un posible conflicto de interés por parte del editor estadístico de la revista, por lo que la validez y fiabilidad de ese metaanálisis ha quedado gravemente en entredicho. Concretamente, en dicha notificación se informa que, a raíz de la controversia generada por este artículo y las numerosas críticas recibidas a través de cartas al editor, los editores y asesores estadísticos de BMJ se reunieron para discutir su contenido. En la reunión se decidió que las 2 afirmaciones del artículo en las que se desaconseja la financiación de estos productos a cargo de las autoridades sanitarias así como su prescripción, no están directamente justificadas con sus datos. A su vez, se constata que dichas afirmaciones se basan en sus datos únicamente de forma indirecta y no añaden utilidad al artículo. Concluyen afirmando que el proceso de revisión del artículo fue correcto y que sus resultados como en otros muchos campos de la ciencia pueden acabar demostrándose ser erróneos o no en futuras investigaciones. De esta forma, a pesar de defender la forma de proceder de su revista, dejan entrever que sus conclusiones pueden ser equívocas. Otro dato de gran interés a tener en cuenta es la sección de conflicto de interés que se incluye al final de este escrito. En ella se especifica que el editor estadístico en jefe de BMJ declaró en la reunión post-publicación que conocía bien y había trabajado con dos de los autores del artículo, por lo que se abstuvo de realizar comentarios durante la reunión. Con esta afirmación, también queda en entredicho la objetividad de los editores de BMJ a la hora de publicar este artículo.

Por otro lado, otro artículo,[43]​ publicado en la revista Evidence-Based Medicine (revista perteneciente al grupo de publicaciones del BMJ), cuestiona de nuevo los resultados del metaanálisis. Se trata de una revisión de la glucosamina y el condroitín sulfato, en la que el autor pone en entredicho los resultados del metaanálisis debido a la heterogeneidad de los artículos que han sido incluidos. Confirma que varios metaanálisis han mostrado que condroitín sulfato y sulfato de glucosamina son productos de alta calidad y son efectivos para el tratamiento de la artrosis de rodilla, mientras que otros productos de baja calidad, no. Afirma que este metaanálisis está sesgado por una selección reducida de ensayos clínicos y que los resultados de este no deben cambiar la evidencia existente hasta ahora

Asimismo, en una revisión de dicho metaanálisis, publicada en una sección de la prestigiosa revista Annals of Internal Medicine destinada a revisar artículos ya publicados (ACP Journal Club), también se comenta la controversia surgida a raíz de este estudio, concluyendo que, los datos aportados difícilmente soportan la conclusión que las Autoridades Sanitarias y Aseguradoras no deberían cubrir los costes de estos fármacos.[44]​

Además, recientemente se ha publicado, en la versión en línea, la Carta al Editor publicada en Medicina Clínica.[45]​ En ella se exponen todos los sesgos metodológicos importantes que presenta el metaanálisis de Wandel et al, 2010 y el resumen del gran número de artículos que han sido publicados debido a la controversia surgida a raíz de su publicación, y que se han comentado anteriormente. Estos son; la aparición de numerosos comentarios rápidos en la propia web del BMJ (más de 20), la publicación de 3 cartas al editor en la versión impresa de la revista firmadas por investigadores de prestigio, el artículo publicado en la prestigiosa revista ACP Journal Club, el artículo publicado en la prestigiosa revista Evidence-based Medicine y la rectificación ejemplar de la propia revista.

Por otro lado, es importante también destacar que las conclusiones de Wandel et al. están en desacuerdo con todas las Guías Internacionales y Europeas, que unánimemente recomiendan el uso de la prescripción de glucosamina y condroitín sulfato. Concretamente, condroitín sulfato ha sido catalogado con el máximo nivel de evidencia (1A) y grado de recomendación más elevado (A) por sociedades reumatológicas de prestigio tanto nacionales como internacionales y sus grupos de Medicina Basada en la Evidencia (EULAR, Liga Europea de Reumatología; OARSI, Sociedad Internacional de Artrosis; SER, Sociedad Española de Reumatología; SEMERGEN, Sociedad Española de Medicina General; etc.)[46]​[1]​[47]​[48]​[49]​

Además, Monfort et al. en una revisión de los metaanálisis publicados en la literatura hasta el 2008 realiza una valoración crítica de todos los metaanálisis referentes a condroitín sulfato y de su eficacia clínica. El artículo concluye que el condroitín sulfato es un producto eficaz en el tratamiento de la artrosis sintomática y que destaca por su excelente perfil de seguridad. Recientemente, en otra revisión acerca de la eficacia clínica de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina para el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera se concluye ambos productos son herramientas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la patología artrósica con algún posible efecto modificador de la enfermedad.[4]​

Referencias

[editar]
  1. ↑ a b c Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155.
  2. ↑ a b Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30.
  3. ↑ Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14-21.
  4. ↑ a b Monfort J, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Chondroitin sulphate for symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of metaanalyses. Curr Med Res Opin 2008; 24(5):1303-1308. Published online 15 April 2008; doi:10.1185/030079908X297231.
  5. ↑ Jomphe C, Gabriac M, Hale TM, Heroux L, Trudeau LE, Deblois D, Montell E, Verges J, du Souich P. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of NF-κB in IL-1β stimulated chondrocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008 Jan;102(1):59-65.
  6. ↑ Kwan Tat S, Pelletier JP, Verges J, Lajeunesse D, Montell E, Fahmi H, Lavigne M, Martel- Pelletier J. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther. 2007 Nov 9;9(6):R117.
  7. ↑ Monfort J, Pelletier J-P, Garcia-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis, 2008 Jun; 67(6):735-40.
  8. ↑ a b Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23:1385-91.
  9. ↑ Bourgeois F, Chales C, Delais J, Delcambre B, Kuntz JL, Rozenber S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3x400 mg / day vs placebo. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:25-30.
  10. ↑ Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:39-46.
  11. ↑ a b Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarth Cart 1998;6 Supp A: 39-46.
  12. ↑ Mazieres B, et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol. 2001 Jan; 28(1):173-81.
  13. ↑ a b Uebelhart D, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo Osteoarthritis Cartilage. 2004 Apr;12(4):269-76.
  14. ↑ a b Clegg DO, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006 Feb, 23;354(8):795-808.
  15. ↑ a b Möller I, Pérez M, Monfort J, Benito P, Cuevas J, Perna C, Doménech G, Herrero M, Montell E, Vergés J. Effectiveness of chondroitin sulphate in patients with concomitant knee osteoarthritis and psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jun; 18 Suppl 1:S32-40.
  16. ↑ a b Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Chondroitin sulfate: S/DMOAD(structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cart 1998, 6 (Supplement A), 37-38.
  17. ↑ a b Verbruggen G. et al. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clinical Rheumatology 2002, 21 (3): 231-241.
  18. ↑ Michel BA et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):779-86.
  19. ↑ a b Kahan A, et al. Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2009 Feb; 58(11):524-533.
  20. ↑ a b Wildi LM, et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):982-9.
  21. ↑ Aizpurua et al, 2011, Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Euskadi, Informe de Evaluación nº 189/2012, Condroitín sulfato/Glucosamina http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_nuevo_medicamento/es_nme/adjuntos/condroitin%20sulfato_glucosamina_informe.pdf Archivado el 14 de julio de 2015 en Wayback Machine.
  22. ↑ a b c d Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, Trelle S, Bürgi E, Bürgi U, Dieppe PA, Jüni P. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007;146:580-90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17438317
  23. ↑ a b Groves, T. Report from BMJ post publication review meeting. bmj.com 2011. http://www.bmj.com/content/341/bmj.c4675.full/reply#bmj_el_242776.
  24. ↑ Cecilia Calvo Pita, Servicios Centrales del Servicio de Salud de las Islas Baleares, Fármacos sintomáticos de acción lenta y administración oral para la artrosis: dudosa eficacia en el control sintomático y nula actividad condroprotectora. El Comprimido, Nº 18 - Abril de 2010 http://www.elcomprimido.com/PDF/SYSADOA%20artrosis_CAST.pdf Archivado el 9 de enero de 2016 en Wayback Machine.
  25. ↑ Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Vall d'Hebron, Consulta terapèutica 17722, 10/01/2012 http://www.icf.uab.es/es/pdf/consulta/es17722.pdf Archivado el 24 de septiembre de 2015 en Wayback Machine.
  26. ↑ Joan-Ramon Laportea y Montserrat Bosch, Crisis y política de medicamentos, Aten Primaria. 2012;44(6):306---308 http://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-crisis-politica-medicamentos-90140917 Archivado el 15 de julio de 2015 en Wayback Machine.
  27. ↑ Propuesta de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria de los medicamentos a desfinanciar por el Sistema Nacional de Salud, 2012. http://www.sefap.org/media/upload/pdf/propuesta_sefap_a_desfinanciacion_de_medicamentos_editora_2_122_2.pdf
  28. ↑ Clegg, D.O. et al.: Chondroitin sulfate may have differential effects on OA symptoms related to degree of radiographic involvement. Osteoarthritis and Cartilage, 2005; 13 (Supplement A), 76: P145.
  29. ↑ Raynauld J-P, et al. Total Knee Replacement as a Knee Osteoarthritis Outcome: Predictors Derived from a 4-Year Long-Term Observation following a Randomized Clinical Trial Using Chondroitin Sulfate. Cartilage OnlineFirst, published on April 10, 2013
  30. ↑ Prieto – Alhambra D, Morros R, Arden N. Association between chondroitin sulphate use and the risk of total knee artrhoplasty in osteoarthitis patients: a propensity-score matched cohort study. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2013, 113 (Suppl. 2), CP51: 34
  31. ↑ Prieto – Alhambra D, Morros R, Arden N. Asociación entre el uso de condroitín sulfato (cs) y el riesgo de artroplastia total de rodilla (ATR) en pacientes con gonartrosis: estudio de cohortes apareado por propensity scores. Libro de Comunicaciones SEMERGEN 2013, 80/875: 26
  32. ↑ Gabay C, Medinger-Sadowski C, Gascon D, Kolo F, Finckh A. Symptomatic effect of chondroitin sulfate 4&6 in hand osteoarthritis the finger osteoarthritis chondroitin treatment study (FACTS). Arthritis Rheum. 2011 Sep 6. doi: 10.1002/art.30574.
  33. ↑ a b c McAlindon TE, et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000 Mar 15;283 (11):1469-75.
  34. ↑ a b Leeb F, et al. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. Journal Rheumatol 2000; 27: 1: 205-211.
  35. ↑ a b c Richy F, et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1514-22.
  36. ↑ a b Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; no se ha definido el contenido de las referencias llamadas Hochberg 08
  37. ↑ a b c Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year. Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18: S28eS31
  38. ↑ a b c Lee YH, Woo J-H, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int (2010) 30:357–363
  39. ↑ a b Wandel S, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:c4675.
  40. ↑ Pelletier J-P, Hochberg MC, du Souich P, Kahan A, Michel BA. Effect size is encouraging. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6328.
  41. ↑ Giacovelli G, Rovati LC. Conclusions not supported by methods and results. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6338.
  42. ↑ Reginster J-Y, Altman RD, Hochberg MC. Prescribed regimen is effective. Letter to the editor. BMJ 2010; 341: c6335
  43. ↑ Bruyère O. Large review finds no clinically important effect of glucosamine or chondroitin on pain in people with osteoarthritis of the knee or hip but results are questionable and likely due to heterogeneity. Evid Based Med. 2011 Jan 11.
  44. ↑ Markenson JA. Review: Glucosamine and chondroitin, alone or in combination, do not clinically improve knee or hip pain in osteoarthritis. ACP Journal Club, 2011. Volume 154, number 3.
  45. ↑ Pulido M. “Cuando las conclusiones del resumen son infundadas: Un caso de actuación ejemplar del British Medical Journal”. Med Clin (Barc). 2011. doi:10.1016/j.medcli.2011.04.016
  46. ↑ Alonso A, Álvaro-Gracia JM, Andreu JL et al. Manual S.E.R. de las enfermedades reumáticas. Sociedad española de Reumatología. 3.ª ed. 2000. p. 464.
  47. ↑ Zhang W, Moskowitz RW. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence activity. Osteoarthritis and Cartilage, 2007; 15: 981- 999.
  48. ↑ Zhang W et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis and Cartilage, 2008; 16: 137-162.
  49. ↑ Zhang W, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage, 2010 Apr;18(4):476-99. Epub 2010 Feb 11.

Véase también

[editar]
Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Condroitín_sulfato&oldid=162881039»