ACAD9

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Acil-CoA deshidrogenasa número 9 mitocondrial
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Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
ACAD9, NPD002,
acil-CoA deshidrogenasa número 9,
MC1DN20
Estructura/Función proteica
Tamaño 621 (aminoácidos)
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
28976 n/a
Ensembl
Véase HS n/a
UniProt
Q9H845 n/a
Ubicación (UCSC)
n/a n/a
PubMed (Búsqueda)
[1]


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La acil-CoA deshidrogenasa número 9 mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen ACAD9.[1]​[2]​ Está formada por 621 aminoácidos y su peso molecular es de 68.8 KDa. Las mutaciones en ACAD9 se han asociado con manifestaciones clínicas variables de la Deficiencia del complejo I mitocondrial.[3]​  

Estructura[editar]

El gen ACAD9 contiene un marco abierto de lectura de 1866 pares de bases; este gen codifica una proteína con 621 aminoácidos. El alineamiento de secuencia de la proteína ACAD9 con otras proteínas ACAD humanas muestra que ACAD9 presenta 27-46% de identidad y 38-56% de similitud con los ocho miembros de la familia ACAD, incluyendo ACADVL, ACADS, ACADM, ACADL, IVD, GCD, ACADSB y ACAD8. El peso molecular calculado para ACAD9 es de 68.8 kDa.[1]​

Función[editar]

La enzima ACAD9 cataliza un paso crucial en la beta-oxidación de ácidos grasos formando un enlace trans-doble C2-C3 en el ácido graso. La ACADVL es específica para ácidos grasos de cadena muy larga, típicamente C16-acil-CoA y mayores.[4]​ Se ha observado que ACAD9 puede catalizar acil-CoAs con cadenas muy largas. La actividad específica de ACAD9 hacia palmitoil-CoA (C16:0) es tres veces mayor que hacia estearil-CoA (C18:0). ACAD9 tiene muy poca actividad con n-octanil-CoA (C8:0), n-butiril-CoA (C4:0) o isovaleril-CoA (C5:0).[1]​

En contraste con ACADVL, ACAD9 también está implicada en el ensamblaje del complejo I de fosforilación oxidativa. ACAD9 se une a los factores de ensamblaje del complejo I NDUFAF1 y Ecsit y se requiere específicamente para el ensamblaje del complejo I. Además, mutaciones en ACAD9 resultan en deficiencia del complejo I, y no en alteraciones en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga.[5]​

Relevancia clínica[editar]

Las mutaciones en ACAD9 se asocian con la Deficiencia del complejo I mitocondrial, que es autosómico recesivo. Esta deficiencia es el defecto enzimático más común dentro de las alteraciones de la fosforilación oxidativa.[6]​[7]​ La deficiencia del complejo mitocondrial I se caracteriza por una heterogeneidad genética extrema y puede estar causada por mutaciones en genes nucleares o mitocondriales. No existen correlaciones genotipo-fenotipo evidentes, y la inferencia de las bases subyacentes de las manifestaciones clínicas o bioquímicas es complicado, en muchos casos imposible.[8]​ Sin embargo, la mayoría de los casos están causados por mutaciones en genes nucleares.[9]​[10]​ Causa un amplio rango de alteraciones clínicas, desde enfermedad neonatal letal hasta enfermedades neurodegenerativas de aparición en el adulto. El fenotipo incluye macrocefalia con leucodistrofia progresiva, encefalopatía inespecífica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía, enfermedades hepáticas, síndrome de Leigh, neuropatía óptica hereditaria de Leber y algunas formas de la enfermedad de Parkinson.[11]​

Se han descrito pocos casos específicos de ACAD9. Algunos casos se presentan con episodios de disfunción hepática concomitante con otras enfermedades leves o cardiomiopatía, junto con disfunciones neurológicas crónicas. Los hallazgos notables en el cerebro fueron edemas generalizados con compresión ventricular difusa, hernia amigdalina izquierda aguda, y daño agudo multifocal difuso en el hipocampo. Adicionalmente, se observaron algunas anormalidades consistentes con cambios no agudos, tales como un infarto subagudo del hemisferio derecho del cerebelo y reducción del número de neuronas en varias áreas.[12]​ En un paciente que presentaba manifestaciones clínicas de hipotonía, cardiomiopatía y acidosis láctica, un tratamiento con riboflavina le permitió tener un desarrollo psicomotor normal y no presentar defectos cognitivos con años de edad.[13]​ En algunos pacientes con mutaciones en ACAD9 se ha observado también rabdomiólisis inducida por ejercicio, encefalomiopatías mitocondriales e hiperplasia en hígado, cardiomiocitos, músculo esquelético y túbulos renales.[3]​[14]​[15]​

Interacciones[editar]

ACAD9 forma parte del complejo de ensamblaje del complejo I mitocondrial (MCIA). Este complejo comprende por lo menos a TMEM126B, NDUFAF1, ECSIT y ACAD9, que interacciona directamente con NDUFAF1 y ECSIT.[5]​

Referencias[editar]

  1. ↑ a b c «Gene: ACAD9 (ENSG00000177646) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 89». may2017.archive.ensembl.org. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  2. ↑ «Gene: Acad9 (ENSMUSG00000027710) - Summary - Mus musculus - Ensembl genome browser 89». may2017.archive.ensembl.org. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  3. ↑ a b pubmeddev. «PubMed Links for Gene (Select 28976) - PubMed - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  4. ↑ pubmeddev. «PubMed Links for Gene (Select 229211) - PubMed - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  5. ↑ a b Zhang, Jia; Zhang, Weiping; Zou, Dajin; Chen, Guoyou; Wan, Tao; Zhang, Minghui; Cao, Xuetao (4 de octubre de 2002). «Cloning and functional characterization of ACAD-9, a novel member of human acyl-CoA dehydrogenase family». Biochemical and Biophysical Research Communications 297 (4): 1033-1042. ISSN 0006-291X. PMID 12359260. doi:10.1016/s0006-291x(02)02336-7. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  6. ↑ «ACAD9 acyl-CoA dehydrogenase family member 9 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  7. ↑ Leslie, Nancy; Wang, Xinjian; Peng, Yanyan; Valencia, C. Alexander; Khuchua, Zaza; Hata, Jessica; Witte, David; Huang, Taosheng et al. (2016-03). «Neonatal multiorgan failure due to ACAD9 mutation and complex I deficiency with mitochondrial hyperplasia in liver, cardiac myocytes, skeletal muscle, and renal tubules». Human Pathology 49: 27-32. ISSN 1532-8392. PMID 26826406. doi:10.1016/j.humpath.2015.09.039. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  8. ↑ Aoyama, T.; Souri, M.; Ushikubo, S.; Kamijo, T.; Yamaguchi, S.; Kelley, R. I.; Rhead, W. J.; Uetake, K. et al. (1995-06). «Purification of human very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase and characterization of its deficiency in seven patients». The Journal of Clinical Investigation 95 (6): 2465-2473. ISSN 0021-9738. PMC 295925. PMID 7769092. doi:10.1172/JCI117947. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  9. ↑ Nouws, Jessica; Nijtmans, Leo; Houten, Sander M.; van den Brand, Mariël; Huynen, Martijn; Venselaar, Hanka; Hoefs, Saskia; Gloerich, Jolein et al. (8 de septiembre de 2010). «Acyl-CoA dehydrogenase 9 is required for the biogenesis of oxidative phosphorylation complex I». Cell Metabolism 12 (3): 283-294. ISSN 1932-7420. PMID 20816094. doi:10.1016/j.cmet.2010.08.002. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  10. ↑ Kirby, Denise M.; Salemi, Renato; Sugiana, Canny; Ohtake, Akira; Parry, Lee; Bell, Katrina M.; Kirk, Edwin P.; Boneh, Avihu et al. (2004-09). «NDUFS6 mutations are a novel cause of lethal neonatal mitochondrial complex I deficiency». The Journal of Clinical Investigation 114 (6): 837-845. ISSN 0021-9738. PMC 516258. PMID 15372108. doi:10.1172/JCI20683. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  11. ↑ McFarland, Robert; Kirby, Denise M.; Fowler, Kerry J.; Ohtake, Akira; Ryan, Michael T.; Amor, David J.; Fletcher, Janice M.; Dixon, Joanne W. et al. (2004-01). «De novo mutations in the mitochondrial ND3 gene as a cause of infantile mitochondrial encephalopathy and complex I deficiency». Annals of Neurology 55 (1): 58-64. ISSN 0364-5134. PMID 14705112. doi:10.1002/ana.10787. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  12. ↑ Haack, Tobias B.; Haberberger, Birgit; Frisch, Eva-Maria; Wieland, Thomas; Iuso, Arcangela; Gorza, Matteo; Strecker, Valentina; Graf, Elisabeth et al. (2012-04). «Molecular diagnosis in mitochondrial complex I deficiency using exome sequencing». Journal of Medical Genetics 49 (4): 277-283. ISSN 1468-6244. PMID 22499348. doi:10.1136/jmedgenet-2012-100846. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  13. ↑ Loeffen, J. L.; Smeitink, J. A.; Trijbels, J. M.; Janssen, A. J.; Triepels, R. H.; Sengers, R. C.; van den Heuvel, L. P. (2000). «Isolated complex I deficiency in children: clinical, biochemical and genetic aspects». Human Mutation 15 (2): 123-134. ISSN 1059-7794. PMID 10649489. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200002)15:23.0.CO;2-P. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  14. ↑ Triepels, R. H.; Van Den Heuvel, L. P.; Trijbels, J. M.; Smeitink, J. A. (2001). «Respiratory chain complex I deficiency». American Journal of Medical Genetics 106 (1): 37-45. ISSN 0148-7299. PMID 11579423. doi:10.1002/ajmg.1397. Consultado el 7 de febrero de 2020. 
  15. ↑ Robinson, B. H. (6 de mayo de 1998). «Human complex I deficiency: clinical spectrum and involvement of oxygen free radicals in the pathogenicity of the defect». Biochimica Et Biophysica Acta 1364 (2): 271-286. ISSN 0006-3002. PMID 9593934. doi:10.1016/s0005-2728(98)00033-4. Consultado el 7 de febrero de 2020. 

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