Diferencia entre revisiones de «Deficiencia de piruvato deshidrogenasa»

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La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (también conocida como complejo de deficiencia de piruvato deshidrogenasa, o PDCD, por sus siglas en inglés), es un desorden neurodegenerativo poco común, asociado con un metabolismo mitocondrial anormal. Su origen es genético, siendo resultado de una mutación en los componentes del complejo de piruvato deshidrogenasa.[1]​ Este último (PDC, por sus siglas en inglés) es un complejo multi-enzimático que juega un rol vital como paso regulatorio en las principales vías metabólicas de la mitocondria.[2]​ El desorden muestra características heterogéneas tanto a nivel clínico como bioquímico.[3]​

Bioquímica y genética

La respiración aeróbica es el proceso de convertir la energía química, contenida en la glucosa, en ATP, la principal moneda energética que las células utilizan para llevar a cabo procesos bioquímicos y favorecer el crecimiento. La primera parte de esta respiración es la glucólisis, una serie de 10 reacciones bioquímicas que suceden en el citoplasma con las que se logra convertir la glucosa en piruvato. El piruvato entonces es transportado a la mitocondria, donde es convertido en acetil-CoA gracias al complejo de piruvato deshidrogenasa. El acetil-CoA es el sustrato inicial del ciclo de Krebs. Cuando la actividad del PDC se ve reducida o anulada por una mutación, los niveles de piruvato se elevan y el exceso de dicha sustancia es convertido en ácido láctico por la enzima lactato deshidrogenasa. El ácido láctico producido posteriormente entra al torrente sanguíneo, acidificándolo y causando una condición llamada acidosis láctica.

Serie de reacciones que componen la glucólisis
Ciclo del ácido cítrico con aconitato


La forma más común del PDCD es causada por una mutación en el gen alfa E1, asociado al cromosoma X, PDHA1,[4]​ y es aproximadamente igual de recurrente en hombres y mujeres. Sin embargo, los hombres se ven más afectados que las mujeres heterocigóticas. Esto puede ser explicado por la lionización, ya que las mujeres poseen un gen normal y uno mutante. Las células con un alelo normal activo pueden metabolizar el ácido láctico liberado por las células con deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Sin embargo, no pueden suplir ATP a las células afectadas, por lo que el fenotipo de la persona afectada dependerá en gran medida de la severidad de su mutación.[5]​[6]​

Algunas mutaciones menos frecuentes ocurren en las subunidades E2 (dihidrolipoil transacetilasa) o E3 (dihydrolipoil deshidrogenasa) del complejo enzimático, afectando a los genes DLAT y DLD, respectivamente. En estos casos, la deficiencia de piruvato deshidrogenasa muestra una herencia autosomal recesiva, afectando por igual a hombres y mujeres.[7]​

En los casos en la que el PDCD es resultado de la mutación de un gen diferente al PDHA1, suele deberse a mutaciones en los genes PDHB, DLAT, PDHX y PDP1. Todos estos genes, al igual que el PDHA1, codifican para una subunidad específica del complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen PDHB es responsable de codificar la subunidad E1 beta; el gen DLAT codifica para la subunidad E2 y el gen PDP1 es responsable de producir la subunidad fosfatasa que cataliza la desfosforilación del PDH. Ésta desfosforilación activa el complejo. El gen final que puede ser responsable de ésta enfermedad el gen PDHX, que codifica para la proteína de unión E3, responsable de anclas los dímeros E3 a la subunidad E2 del complejo.

Epidemiología

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa es extremadamente rara, habiendo únicamente alrededor de 500 casos reportados en la literatura médica. Debido a su poca frecuencia, no suele ser diagnosticada.[8]​

Signos y síntomas

Microcefalia en comparación a una cabeza de tamaño normal


El PDCD generalmente se presenta en una de dos formas. La forma metabólica aparece como una acidosis láctica. La forma neurológica contribuye a la hipotonia, desnutrición, letargo y anormalidades estructurales en el cerebro.[9]​ Los pacientes pueden desarrollar epilepsia o espasmos que suelen progresar a retraso mental, microcefalia, ceguera y espasticidad.[5]​[10]​[8]​

Las mujeres con actividad residual de la piruvato deshidrogenasa presentarán acidosis láctica sistémica controlable y, opcionalmente, algunos síntomas neurológicos. Por el contrario, las mujeres con nula actividad enzimática presentarán anormalidades estructurales mayores y atrofia cerebral. Los hombres con mutaciones que inhiben mayor o completamente la actividad enzimática, seguramente morirán en el útero debido a que las células cerebrales no serán capaces de generar suficiente ATP para ser funcionalmente viables. Es de esperarse que la mayoría de los casos sean de severidad moderada y presenten acidosis láctica.[6]​ Los infantes masculinos que se desarrollen por completo, mostrarán síntomas más severos que las mujeres y presentarán una mortalidad más alta dentro de los primeros años de vida.[8]​[11]​

Los pacientes prenatales mostrarán signos no específicos como bajo puntaje en el test de Apgar y un tamaño pequeño para la edad gestacional. También pueden mostrar hidrocefalia y adelgazamiento del tejido cerebral.[8]​ Las alteraciones metabólicas también deben ser consideradas, en casos de desnutrición y letargo fuera de proporción para una enfermedad viral leve y especialmente cuando una infección bacteriana ha sido descartada.[5]​

La presentación clínica de la deficiencia se caracteriza por problemas neurológicos heterogéneos que generalmente aparecen en los primeros años de vida. Además, los pacientes suelen presentar hiperventilación severa debido a la profunda acidosis metabólica relacionada con la acidosis láctica. La acidosis metabólica en estos pacientes suele ser contenida con bicarbonato.

Diagnóstico

Resonancia magnética de la atrofia cerebral.[12]​


La deficiencia de piruvato deshidrogenasa puede ser diagnosticada mediante los siguientes métodos:[12]​

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la deficiencia puede consistir en acidosis D-láctica o anormalidades asociadas con la gluconeogénesis.[12]​

Tratamiento y monitoreo

El tratamiento directo que estimula el complejo de la piruvato deshidrogenasa provee combustibles alternativos y previene el deterioro posterior del síndrome.[13]​ Sin embargo, la corrección de la acidosis no revierte todos los síntomas. El daño al sistema nervioso es común y limita la recuperación total del paciente.[8]​ Las dietas cetogéncias, con altos contenidos de grasa y bajos contenidos de carbohidratos han sido utilizadas para controlar y minimizar la acidosis láctica y la evidencia anecdótica muestra un probable control de la enfermedad, disminuyendo el progreso de ésta.[14]​ Con la dieta cetogénica, el ATP se sintetiza mediante el catabolismo de ácidos grasos en vez de glucosa, lo que produce cuerpos cetónicos como el 2-beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Los cuerpos cetónicos sirven como una fuente alternativa de energía para el cerebro y el cuerpo.[15]​ Datos preliminares de pacientes que han seguido la dieta cetogénica indican que en los casos menos severos, existe una reducción en la frecuencia de los ataques epilépticos, lecturas anormales de EEG, ataxia y patrones de sueño anormales. Los casos más severos son menos sensibles a la dieta cetogénica, pero han mostrado una ligera mejoría en las habilidades motoras, de lenguaje y de conversación.[16]​ La dieta cetogénica presenta grandes desventajas a largo plazo, incluyendo la pancreatitis, sialorrea, estreñimiento y vómito. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente en sus niveles de lactato sanguíneo, transaminasa y niveles de cetonas en plasma.[17]​

Referencias

  1. ↑ Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M. (1 de noviembre de 1994). «Pyruvate dehydrogenase deficiency.». Journal of Medical Genetics (en inglés) 31 (11): 875-879. ISSN 0022-2593. PMC 1016663. PMID 7853374. doi:10.1136/jmg.31.11.875. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  2. ↑ Patel, Mulchand S.; Nemeria, Natalia S.; Furey, William; Jordan, Frank (1 de junio de 2014). «The Pyruvate Dehydrogenase Complexes: Structure-based Function and Regulation *». Journal of Biological Chemistry (en english) 289 (24): 16615-16623. ISSN 0021-9258. PMC 4059105. PMID 24798336. doi:10.1074/jbc.R114.563148. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  3. ↑ «Pyruvate dehydrogenase deficiency: MedlinePlus Genetics». medlineplus.gov (en inglés). Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  4. ↑ «Molecular characterization of 82 patients with pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Structural implications of novel amino acid substitutions in E1 protein». Molecular Genetics and Metabolism (en inglés) 104 (4): 507-516. 1 de diciembre de 2011. ISSN 1096-7192. doi:10.1016/j.ymgme.2011.08.008. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  5. ↑ a b c Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M. (1 de noviembre de 1994). «Pyruvate dehydrogenase deficiency.». Journal of Medical Genetics (en inglés) 31 (11): 875-879. ISSN 0022-2593. PMC 1016663. PMID 7853374. doi:10.1136/jmg.31.11.875. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  6. ↑ a b Dahl, H H (1995-03-XX). «Pyruvate dehydrogenase E1 alpha deficiency: males and females differ yet again.». American Journal of Human Genetics 56 (3): 553-557. ISSN 0002-9297. PMC 1801181. PMID 7887408. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  7. ↑ Kerr, D. S.; Wexler, I. D.; Tripatara, A.; Patel, M. S. (1996). Patel, Mulchand S., ed. Alpha-Keto Acid Dehydrogenase Complexes. MCBU Molecular and Cell Biology Updates (en inglés). Birkhäuser. pp. 249-269. ISBN 978-3-0348-8981-0. doi:10.1007/978-3-0348-8981-0_18. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  8. ↑ a b c d e «Enzymatic testing sensitivity, variability and practical diagnostic algorithm for pyruvate dehydrogenase complex (PDC) deficiency». Molecular Genetics and Metabolism (en inglés) 122 (3): 61-66. 1 de noviembre de 2017. ISSN 1096-7192. PMC 5722699. PMID 28918066. doi:10.1016/j.ymgme.2017.09.001. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  9. ↑ «OMIM Entry - # 312170 - PYRUVATE DEHYDROGENASE E1-ALPHA DEFICIENCY; PDHAD». omim.org (en inglés estadounidense). Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  10. ↑ «The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: Clinical, biochemical and genetic features in 371 patients». Molecular Genetics and Metabolism (en inglés) 105 (1): 34-43. 1 de enero de 2012. ISSN 1096-7192. PMC 3754811. PMID 22079328. doi:10.1016/j.ymgme.2011.09.032. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  11. ↑ Natarajan, Niranjana; Tully, Hannah M.; Chapman, Teresa (1 de agosto de 2016). «Prenatal presentation of pyruvate dehydrogenase complex deficiency». Pediatric Radiology (en inglés) 46 (9): 1354-1357. ISSN 1432-1998. PMC 6383724. PMID 27026023. doi:10.1007/s00247-016-3585-z. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  12. ↑ a b c «Pyruvate Dehydrogenase Deficiency (PDCD) Workup: Laboratory Studies, Imaging Studies, Histologic Findings». emedicine.medscape.com. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  13. ↑ «Piruvate dehydrogenase deficiency». www.orpha.net. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  14. ↑ Sofou, Kalliopi; Dahlin, Maria; Hallböök, Tove; Lindefeldt, Marie; Viggedal, Gerd; Darin, Niklas (2017). «Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 40 (2): 237-245. ISSN 1573-2665. PMC 5306430. PMID 28101805. doi:10.1007/s10545-016-0011-5. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  15. ↑ Sofou, Kalliopi; Dahlin, Maria; Hallböök, Tove; Lindefeldt, Marie; Viggedal, Gerd; Darin, Niklas (2017). «Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 40 (2): 237-245. ISSN 1573-2665. PMC 5306430. PMID 28101805. doi:10.1007/s10545-016-0011-5. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  16. ↑ Sofou, Kalliopi; Dahlin, Maria; Hallböök, Tove; Lindefeldt, Marie; Viggedal, Gerd; Darin, Niklas (2017). «Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 40 (2): 237-245. ISSN 1573-2665. PMC 5306430. PMID 28101805. doi:10.1007/s10545-016-0011-5. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
  17. ↑ Sofou, Kalliopi; Dahlin, Maria; Hallböök, Tove; Lindefeldt, Marie; Viggedal, Gerd; Darin, Niklas (2017). «Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 40 (2): 237-245. ISSN 1573-2665. PMC 5306430. PMID 28101805. doi:10.1007/s10545-016-0011-5. Consultado el 10 de mayo de 2021. 
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