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La neuroinmunología es un campo que combina la neurociencia, es decir, el estudio del sistema nervioso, y la inmunología, o sea, el estudio del sistema inmunológico. Los neuroinmunólogos buscan comprender mejor las interacciones de esos dos complejos sistemas durante el desarrollo, homeostase, y su respuesta a las lesiones. Un objetivo a largo plazo de esta área de investigación en rápido desarrollo es llegar a comprender las patologías de ciertas enfermedades neurológicas, algunas de las cuales no tienen etiología clara. Al hacer eso, la neuroinmunologia contribuye al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para varias condiciones neurológicas. Muchos tipos de interacciones envuelven tanto el sistema nervioso cuanto el sistema inmunológico, incluyendo el funcionamiento fisiológico de los dos sistemas en la salud y enfermedad, el mal funcionamiento de ambos sistemas que lleva a disturbios y los factores físicos, químicos y ambientales que afectan los dos sistemas en una base diaria.

Fondo

Alvéolos neuronales que controlan la termogênese, el comportamiento, el sueño, y el humor pueden ser afectados por citocinas pro-inflamatórias que son liberadas por macrófagos y monócitos activados durante la infección. En el sistema nervioso central, la producción de citocinas fue detectada como resultado de lesiones cerebrales, durante infecciones virales y bacterianas y en procesos neurodegenerativos.

Del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos:[1]​

''A pesar del estatus del cerebro como lugar inmunológico privilegiado, una comunicación bidireccional extensa ocurre entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico, tanto en la salud como en la enfermedad. Las células inmunes y las moléculas neuroinmunes, tales como citocinas, quimiocinas, y factores de crecimiento modulan la función cerebral a través de múltiples vías de sinalización a lo largo de la vida útil. Los estresores inmunológicos, fisiológicos y psicológicos envuelven citocinas y otras moléculas inmunes como mediadores de interacciones con sistemas neuroendocrinos, neuropépticos y neurotransmisores. Por ejemplo, los niveles de citocinas en el cerebro aumentan después de la exposición al estrés, mientras los tratamientos proyectados para aliviar el estrés revierten ese efecto.

La neuroinflamación y la activación neuroinmune demostraron desempeñar un papel en la etiología de una variedad de enfermedades neurológicas, como AVC, enfermedad de Parkinson y Alzheimer, esclerose múltiple, dolor y demencia asociada a la SIDA. Sin embargo, citocinas y quimiocinas también modulan la función del SNC en ausencia de desafíos inmunológicos, fisiológicos o psicológicos abiertos. Por ejemplo, las citocinas y los inhibidores de los receptores de citocinas afectan a los procesos cognitivos y emocionales. Evidencias recientes sugieren que las moléculas inmunológicas modulan los sistemas cerebrales de forma diferente a lo largo de la vida útil. Las citocinas y las quimiocinas regulan las neurotrofinas y otras moléculas críticas para los procesos de desarrollo neurológico y la exposición a ciertos desafíos neuroinmunes en el inicio de la vida afecta el desarrollo del cerebro. En adultos, citocinas y quimiocinas afectan la aplasticidad sináptica y otros procesos neuronales en curso, que pueden cambiar en los cerebros por el envejecimiento. Finalmente, las interacciones de moléculas inmunológicas con el sistema hipotálamo-hipófisis-gonadal indican que las diferencias de sexo son un factor significativo que determina el impacto de las influencias neuroinmunes sobre la función y el comportamiento del cerebro.''

Investigaciones recientes demuestran que la reducción de las poblaciones de linfocitos puede perjudicar la cognición, y que el restablecimiento de linfocitos restaura las habilidades cognitivas.[2]​

Epigenética

Visión general

La llamada Medicina epigenética engloba un nuevo ramo de la neuroinmunologia que estudia el cerebro y el comportamiento humanos. Ese nuevo ramo ya suministró informaciones únicas sobre los mecanismos subyacentes al desarrollo cerebral, evolución, plasticidad neuronal y de red y homeostase, senescência, etiologia de diversas enfermedades neurológicas y procesos neuronales regenerativos. Ese nuevo estudio es conducido para el descubrimiento de estresores ambientales que dictan el inicio de enfermedades neurológicas específicas y biomarcadores de enfermedades específicas. El objetivo es "promover la recuperación acelerada de funciones cognitivas, del comportamiento o sensoriales irremediablemente perdidas, a través de la reprogramación epigenética de células madre neuronales regionales endógenas".[3]​ Comprender la medicina epigenética es importante para la comprensión de los posibles tratamientos farmacológicos futuros. Muchas de las lagunas inmediatas en el conocimiento son atribuidas a la falta básica de comprensión de la expresión y de la regulación de gen y son así los factores limitantes para crear tratamientos o curas avanzadas de muchas enfermedades. Para entender mejor esos procesos, experimentos neuroinmunológicos están siendo creados y probados para de un golpe por todas acumular una antologia más completa de conocimiento referente a las complejas interacciones entre los sistemas nervioso e inmunológico, juntamente con la expresión génica. Aunque algunos trastornos puedan afectar los sistemas nervioso y imunológico independientemente unos de los otros, es imposible comprender verdaderamente la ciencia neuroimmonológica sin una comprensión compleja de cómo cada sistema funciona de forma independiente y también como ellos funcionan juntos.

Destino de las células madre neuronales

Varios estudios demostraron que la regulación del mantenimiento de células estaminais y las subsequentes determinaciones de destino son bastante complejas. La complejidad de determinar el destino de una célula-tronco puede ser mejor comprendido por conocer el circuito utilizado para orquestar el mantenimiento de células estaminais y las decisiones progresivas del destino neural.[4]​ Las decisiones de destino neural incluyen la utilización de múltiples caminos de señal de neurotransmissor juntamente con el uso de reguladores epigenéticos. El avance de la diferenciación de las células-tronco neuronais y de las decisiones del destino glial debe ser orquestado oportunamente para determinar la especificación del subtipo y los subsequentes procesos de maturação, incluyendo la mielinização.[5]​

Enfermedades del desarrollo neurológico

Los disturbios del desarrollo neurológico resultan de deficiencias en el crecimiento y desarrollo del cerebro y del sistema nervioso y conducen a muchos disturbios. Ejemplos de estos disturbios incluyen el síndrome de Asperger, lesiones cerebrales traumáticas, comunicación, disturbios del habla y del lenguaje, disturbios genéticos tales como síndrome de la X frágil, síndrome de Down, epilepsia y síndrome del alcohol fetal. Estudios han demostrado que disturbios del espectro autista (ASDs) pueden presentar debido a disturbios básicos de regulación epigenética.[6]​ Otras investigaciones neuroimunológicas mostraron que la desregulação de procesos epigenéticos correlacionados en ASDs puede alterar la expresión gênica y la función cerebral sin causar lesiones genéticas clásicas, que son más fácilmente atribuíveis a una relación de causa y efecto.[7]​ Estos descubrimientos son algunas de los numerosos descubrimientos recientes en áreas anteriormente desconocidas de expresión genética.

Desórdenes neurodegenerativas

Evidencias crecientes sugieren que las enfermedades neurodegenerativas son mediadas por mecanismos epigenéticos erróneos. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer. La investigación neuroimunológica en estas enfermedades produjo evidencias, incluyendo la ausencia de patrones simples de herencia mendeliana, desregulação transcricional global, varios tipos de alteraciones de RNA patógeno y muchos más.[8]​ En uno de los experimentos, un tratamiento de la enfermedad de Huntington con histona desacetilases (HDAC), una enzima que remueve los grupos acetilo de la lisina y ADN / RNA vinculativo antracilinas que afectan el posicionamiento nucleossomo, mostró efectos positivos sobre medidas comportamentais, neuroproteção, remodelação nuclesome, y dinámica asociada de la cromatina.[9]​ Otro nuevo descubrimiento sobre enfermedades neurodegenerativas envuelve a sobre-expresión de HDAC6 suprime el fenótipo neurodegenerativo asociado con la enfermedad de Alzheimer patología en plantillas animales asociados.[10]​ Otros hallazgos muestran que mecanismos adicionales son responsables ​​por la "subyacente transcripción y desregulação polvos-transcricional y compleja cromatina anormalidades en la enfermedad de Huntington".[11]​

Desórdenes neuroinmunológicos

Los sistemas nervioso y imunológico tienen muchas interacciones que dictan la salud general del cuerpo. El sistema nervioso está bajo monitoração constante del sistema imunológico adaptable y inato. Al largo del desarrollo y de la vida adulta, el sistema imunológico detecta y responde la cambios en la identidad celular y conectividad neural.[12]​ La desregulação de las respuestas imunes tanto adaptativas como adquiridas, el comprometimento de la crosstalk entre esos dos sistemas, así como las alteraciones en la implantación de mecanismos imunes inatos pueden predispor el sistema nervioso céntrico (SNC) a la auto-imunidade y neurodegeneração.[13]​ Otras evidencias mostraron aquel desarrollo y desdoblamiento del inato y adquirido sistema imunológico en respuesta para los stressores de la integración celular funcional y nivel sistémico y la evolución de la autoimunidade son mediadas por mecanismos epigenéticos.[14]​ A auto-imunidade ha sido cada vez más conectada a la desregulación direccionada de mecanismos epigenéticos y, por lo tanto, el uso de agentes terapéuticos epigenéticos puede ayudar a revertir procesos patógenos complejos.[15]​ La esclerose múltiple (MS) es un tipo de trastorno neuroimunológico que afecta muchas personas. El MS presenta inflamação del SNC, desmielinização imuno-mediada y neurodegeneração, y puede representar una clase emergente de disturbios epigenéticos.[16]​

Principales temas de investigación

La interacción del SNC y del sistema imunológico es bien conocida. La disfunção orgánica inducida por quemadura con estimulación del nervio libre fue encontrada para atenuar los niveles de citocinas y órganos séricos. Las quemaduras generalmente inducen la generación bacteriana de citocinas y tal vez la estimulación parassimpática después de quemaduras disminuirán la generación del mediador cardiodepressivo. Varios grupos produjeron evidencias experimentales que sostienen la producción de citocinas pro-inflamatórias siendo el elemento céntrico de la respuesta al estresse inducido por quemadura..[17]​ Aún otros grupos mostraron que la sinalização del nervio libre tiene un impacto proeminente en varias patologías inflamatórias. Esos estudios establecieron las bases para indagações de que la estimulación del nervio libre puede influenciar las respuestas imunológicas posburnas y, por lo tanto, puede ser usada para limitar los daños a los órganos y el fallo en el estresse inducido por quemadura.

La comprensión básica de las enfermedades neuroimunológicas cambió significativamente en los últimos diez años. Nuevos datos ampliando la comprensión de nuevos conceptos de tratamiento fueron obtenidos para un gran número de enfermedades neuroimunológicas, nada más del que la esclerose múltiple, una vez que muchos esfuerzos fueron realizados recientemente para esclarecer la complejidad de los mecanismos de patología de esta enfermedad. La acumulación de evidencias de estudios en animales sugiere que algunos aspectos de la depresión y de la fatiga en la EN pueden estar conectados a marcadores inflamatórios.[18]​ Estudios demostraron que Toll like-receptor (TLR4) es críticamente envuelto en neuroinflamação y recrutamento de células T en el cerebro, contribuyendo para la exacerbação de la lesión cerebral.[19]​ Las ideas moleculares revelaron que la ativação mediada por TLR4 de JNK y p38 MAPK implicaba críticamente en la pérdida neuronal mediada por microglia.[20]​ La investigación sobre el vínculo entre el olor, el comportamiento depressivo y a auto-imunidade reveló hallazgos interesantes, incluyendo los hechos de que la inflamação es común en todas las enfermedades analizadas, síntomas depressivos aparecen en el inicio de la mayoría de las enfermedades, insuficiencia en el olor también es evidente en el inicio del desarrollo de condiciones neurológicas y todas las enfermedades envueltas en el amígdala y en el hipocampo. Una mejor comprensión de como el sistema imunológico funciona y cuáles los factores que contribuyen para las respuestas están siendo investigadas fuertemente juntamente con las coincidencias arriba mencionadas.

Neuroimunologia es también un tema importante a considerar durante el design de implantes neurais. Implantes neurais están siendo usados para tratar muchas enfermedades, y es fundamental que su design y química de superficie no provoquen una respuesta imunológica.

Direcciones futuras

El sistema nervioso y el sistema imunológico requieren los grados pertinentes de diferenciación celular, integridad organizacional y conectividad de red neural. Esas características operacionales del cerebro y del sistema nervioso pueden hacer la sinalização difícil de duplicar en escenarios gravemente enfermos. Actualmente, existen tres tipos de terapias que fueron utilizadas tanto en plantillas animales de enfermedades como en ensayos clínicos en humanos. Esas tres clases incluyen inibidores de metilação del ADN, inibidores de HDAC y abordajes basados en ARN. Los inibidores de metilação del ADN son usados ​​para activar genes previamente silenciados. HDACs son una clase de enzimas que poseen un amplio conjunto de modificaciones bioquímicas y pueden afectar la desmetilação del ADN y la sinergia con otros agentes terapéuticos. La terapia final incluye el uso de abordajes basados en RNA para aumentar la estabilidad, especificidad y eficacia, especialmente en enfermedades que son causadas por alteraciones de RNA. Conceptos emergentes sobre la complejidad y la versatilidade del epigenoma pueden sugerir maneras de direccionar los procesos celulares anchos del genoma. Otros estudios sugieren que eventuales blancos de regulador seminal pueden ser identificados permitiendo con alteraciones en la reprogramação epigenética maciza durante la gametogênese. Muchos tratamientos futuros pueden extenderse además de ser puramente terapéuticos y pueden ser preveníveis, tal vez, bajo la forma de una vacuna. Las nuevas tecnologías de alto rendimiento cuando quedadas con los avances en las modalidades de imagen, como las nanotecnologias ópticas in vivo, pueden dar origen a un conocimiento aún mayor de la arquitetura genômica, organización nuclear y la interacción entre los sistemas imunológico y nervioso.[21]​

Véase también

  1. ↑ «PA-05-054: Functional Links between the Immune System, Brain Function and Behavior». grants.nih.gov (en inglés estadounidense). Consultado el 8 de junio de 2017. 
  2. ↑ «Immunity and cognition: what do age-related dementia, HIV-dementia and ‘chemo-brain’ have in common?». Trends in Immunology (en english) 29: 455-463. ISSN 1471-4906. PMID 18789764. doi:10.1016/j.it.2008.07.007. 
  3. ↑ «Genetics and Epigenetics in Major Psychiatric Disorders». American Journal of Pharmacogenomics (en inglés) 5: 149-160. ISSN 1175-2203. doi:10.2165/00129785-200505030-00002. 
  4. ↑ «Chemical genetics reveals a complex functional ground state of neural stem cells». Nature Chemical Biology 3: 268-273. doi:10.1038/nchembio873. 
  5. ↑ «Post-Translational Modifications of Nucleosomal Histones in Oligodendrocyte Lineage Cells in Development and Disease». Journal of Molecular Neuroscience (en inglés) 35: 13-22. ISSN 0895-8696. PMID 17999198. doi:10.1007/s12031-007-9014-x. 
  6. ↑ «Autism and environmental genomics». NeuroToxicology 27: 671-684. doi:10.1016/j.neuro.2006.03.017. 
  7. ↑ «Imbalanced genomic imprinting in brain development: an evolutionary basis for the aetiology of autism». Journal of Evolutionary Biology (en inglés) 19: 1007-1032. ISSN 1420-9101. doi:10.1111/j.1420-9101.2006.01091.x. 
  8. ↑ «Cell cycle molecules define a pathway required for neuron death in development and disease». Biochimica et Biophysica Acta 1772: 392-401. PMC 1885990. PMID 17229557. doi:10.1016/j.bbadis.2006.12.003. 
  9. ↑ «Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders». Current Opinion in Pharmacology 8: 57-64. PMID 18206423. doi:10.1016/j.coph.2007.12.002. 
  10. ↑ «HDAC6 rescues neurodegeneration and provides an essential link between autophagy and the UPS». Nature 447: 860-864. doi:10.1038/nature05853. 
  11. ↑ «The many faces of REST oversee epigenetic programming of neuronal genes». Current Opinion in Neurobiology 15: 500-506. doi:10.1016/j.conb.2005.08.015. 
  12. ↑ Bailey, S.L., Carpentier, P.A., McMahon, E.J., Begolka, W.S., Miller, S.D., 2006. Innate and adaptive immune responses of the central nervous system. Critical Reviews in Immunology. 26, 149–188.
  13. ↑ «The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration». Neuron 52: 61-76. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.011. 
  14. ↑ «Epigenetics and T-cell immunity». Autoimmunity 41: 245-252. ISSN 0891-6934. PMID 18432405. doi:10.1080/08916930802024145. 
  15. ↑ Gray, S.G., Dangond, F., 2006. Rationale for the use of histone deacetylase inhibitors as a dual therapeutic modality in multiple sclerosis. Epigenetics 1, 67–75.
  16. ↑ Brooks W.H. «Autoimmune disorders result from loss of epigenetic control following chromosome damage». Medical Hypotheses 64: 590-598. PMID 15617874. doi:10.1016/j.mehy.2004.08.005. 
  17. ↑ «From CNI-1493 to the immunological homunculus: physiology of the inflammatory reflex». Journal of Leukocyte Biology 83 (3): 512-517. PMID 18065685. doi:10.1189/jlb.0607363. 
  18. ↑ Gold, Stefan M, Irwin, Michael R, 2009. Depression and Immunity: Inflammation and Depressive Symptoms in Multiple Sclerosis. 29, 309.
  19. ↑ «Lipopolysaccharide from Rhodobacter sphaeroides Attenuates Microglia-Mediated Inflammation and Phagocytosis and Directs Regulatory T Cell Response». International Journal of Inflammation 2015: 361326. ISSN 2090-8040. PMC 4589630. PMID 26457222. doi:10.1155/2015/361326. 
  20. ↑ «The critical role of JNK and p38 MAPKs for TLR4 induced microgliamediated neurotoxicity». European Journal of Experimental Biology. 
  21. ↑ «Light optical precision measurements of the active and inactive Prader–Willi syndrome imprinted regions in human cell nuclei». Differentiation 76: 66-82. doi:10.1111/j.1432-0436.2007.00237.x. 

Bibliografía

  • Psychoneuroimmunology (3rd edición). Boston. 2001. ISBN 0-12-044314-7. 
  • Visser A, Goodkin K (eds) (2000). Psychoneuroimmunology: stress, mental disorders, and health. Washington, DC. ISBN 0-88048-171-4. 

    technical.
  • Ransohoff RM (ed) (2002). Universes in delicate balance: chemokines and the nervous system. Amsterdam. ISBN 0-444-51002-8. 
  • Sternberg EM. The Balance Within : The Science Connecting Health and Emotions. San Francisco. ISBN 0-7167-4445-7. 

    (Written for the general public
  • «Thymic peptides and neuroendocrine-immune communication». J Endocrinol. 133 (2): 163-8. PMID 1613418. doi:10.1677/joe.0.1330163. 
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