Diferencia entre revisiones de «Transición epitelio-mesénquima»

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La '''transición epitelio-mesénquima''' (''en inglés EMT'') es el proceso [[Morfogénesis|morfogenético]] mediante el cual las [[Célula|células]] de características [[Epitelio|epiteliales]] se transforman en células [[Tejido mesenquimal|mesénquimales]]. Las células epiteliales deben perder su polaridad y su adherencia con otras células y ganar capacidades migratorias e invasivas. El proceso inverso es la '''Transición mesénquima-epitelio''' (MET).
La '''transición epitelio-mesénquima''' (''en inglés EMT'') es el proceso [[Morfogénesis|morfogenético]] mediante el cual las [[Célula|células]] de características [[Epitelio|epiteliales]] se transforman en células [[Tejido mesenquimal|mesénquimales]]. Las células epiteliales deben perder su polaridad y su adherencia con otras células y ganar capacidades migratorias e invasivas. El proceso inverso es la '''Transición mesénquima-epitelio''' (MET).


La EMT es esencial para diversos procesos del Desarrollo como la formación del [[mesodermo]], [[neurulación]], [[cicatrización]], [[fibrosis]] e incluso [[metástasis]] del [[cáncer]] <ref>{{Cita libro|edición=Eleventh edition|título=Developmental biology|url=https://www.worldcat.org/oclc/945169933|fechaacceso=2020-05-12|isbn=978-1-60535-470-5|oclc=945169933|apellidos=Gilbert, Scott F., 1949-}}</ref>. Y según este contyexto biológico se clasifican en tres tipos: '''Tipo I''', para el desarrollo; '''Tipo II''', para la fibrosis y cicatrización y '''Tipo III''' para las relacionadas a cáncer.
La EMT es esencial para diversos procesos del Desarrollo como la formación del [[mesodermo]], [[neurulación]], [[cicatrización]], [[fibrosis]] e incluso [[metástasis]] del [[cáncer]] <ref name=":0">{{Cita libro|edición=Eleventh edition|título=Developmental biology|url=https://www.worldcat.org/oclc/945169933|fechaacceso=2020-05-12|isbn=978-1-60535-470-5|oclc=945169933|apellidos=Gilbert, Scott F., 1949-}}</ref>. Y según este contyexto biológico se clasifican en tres tipos: '''Tipo I''', para el desarrollo; '''Tipo II''', para la fibrosis y cicatrización y '''Tipo III''' para las relacionadas a cáncer.


La Transición Epitelio-mesénquima fue descrito como proceso de la [[embriogénesis]] por [[Betty Hay]] en 1980 <ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrm3758|título=Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition|apellidos=Lamouille|nombre=Samy|apellidos2=Xu|nombre2=Jian|fecha=2014-03|publicación=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volumen=15|número=3|páginas=178–196|fechaacceso=2020-05-12|idioma=en|issn=1471-0072|doi=10.1038/nrm3758|apellidos3=Derynck|nombre3=Rik}}</ref>.
La Transición Epitelio-mesénquima fue descrito como proceso de la [[embriogénesis]] por [[Betty Hay]] en 1980 <ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrm3758|título=Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition|apellidos=Lamouille|nombre=Samy|apellidos2=Xu|nombre2=Jian|fecha=2014-03|publicación=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volumen=15|número=3|páginas=178–196|fechaacceso=2020-05-12|idioma=en|issn=1471-0072|doi=10.1038/nrm3758|apellidos3=Derynck|nombre3=Rik}}</ref>.


== Mecanismo ==
== Proceso ==
Las células epiteliales están estrechamente conectadas en un tejido por [[uniones estrechas]], [[Unión gap|Gap]] o [[Unión adherente|adherentes]]; poseen una [[polaridad celular]] mediada por actina y componentes del [[citoesqueleto]] y están unidas a la lámina basal de la [[matriz extracelular]]. En contraposición, las células mesénquimales carecen de polarización, poseen una morfología irregular e interactúan solo a través de uniones focales temporales, adicionalmente remodelan activamente la matríz extracelular a producir [[fibronectina]] y [[vimentina]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrm1835|título=Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions|apellidos=Thiery|nombre=Jean Paul|apellidos2=Sleeman|nombre2=Jonathan P.|fecha=2006-02|publicación=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volumen=7|número=2|páginas=131–142|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1471-0072|doi=10.1038/nrm1835}}</ref>.
Las células epiteliales están estrechamente conectadas en un tejido por [[uniones estrechas]], [[Unión gap|Gap]] o [[Unión adherente|adherentes]]; poseen una [[polaridad celular]] mediada por actina y componentes del [[citoesqueleto]] y están unidas a la lámina basal de la [[matriz extracelular]]. En contraposición, las células mesénquimales carecen de polarización, poseen una morfología irregular e interactúan solo a través de uniones focales temporales, adicionalmente remodelan activamente la matríz extracelular a producir [[fibronectina]] y [[vimentina]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrm1835|título=Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions|apellidos=Thiery|nombre=Jean Paul|apellidos2=Sleeman|nombre2=Jonathan P.|fecha=2006-02|publicación=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volumen=7|número=2|páginas=131–142|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1471-0072|doi=10.1038/nrm1835}}</ref>.


Factores que pueden inducir la EMT encontramos: [[Factor de crecimiento transformante beta 1|Factores de Crecimientos transformantes]] (TGF), [[Factor de crecimiento de fibroblastos|Factor de crecimiento fibroblásticos]] (FGF), [[Factor de crecimiento de hepatocitos|Factor de Crecimiento de Hepatocitos]] (HGF), la vía Wnt/b-catenina, [[Ruta de señalización Notch|Notch]], [[Hipoxia|hipóxia]], [[Vía MAPK|Ras-MAPK]] y [[Sonic hedgehog|Hedgehog]].
Como factores que pueden inducir la EMT encontramos: [[Factor de crecimiento transformante beta 1|Factores de Crecimientos transformantes]] (TGF), [[Factor de crecimiento de fibroblastos|Factor de crecimiento fibroblásticos]] (FGF), [[Factor de crecimiento de hepatocitos|Factor de Crecimiento de Hepatocitos]] (HGF), [[Vía de señalización WNT|la vía Wnt]]/b-[[Catenina beta|catenina]], [[Ruta de señalización Notch|Notch]], [[Hipoxia|hipóxia]], [[Vía MAPK|Ras-MAPK]] y [[Sonic hedgehog|Hedgehog]], incluso factores ambientales como la [[Hipoxia|hipoxía]].


=== Cambio de carácteristicas adhesivas ===
=== Cambio de características adhesivas ===
De los primeros cambios que ocurren es el mecanismo de adhesión celular que encontramos, más específicamente, la modificación en las [[Cadherina|cadherinas]] expresadas. En estado epitelial se mantienen expresadas E-cadherinas, al cambiar a estado mesénquimal se cambia la proteína de unión por N-Cadherinas.
De los primeros cambios que ocurren es el mecanismo de adhesión celular que encontramos, más específicamente, la modificación en las [[Cadherina|cadherinas]] expresadas. En estado epitelial se mantienen expresadas E-cadherinas, al cambiar a estado mesénquimal se cambia la proteína de unión por N-Cadherinas.


Muchos [[Factor de transcripción|factores de transcripción]] generan este cambio de cadherinas al reprimir, por ejemplo, la E-cadherina. Uno de los más relevantes son [[Snail|''SNAI1/Snail1'']] y ''SNAI2/Snail2'', [[Dedo de cinc|dedos de zinc]] (''ZEB1'', ''ZEB2''), ''TCF3'' y ''[[KLF8]]''; estos pueden unirse al promotor de la E-cadherina y [[Regulación de la expresión génica|reprimir su transcripción]]. Adicionalmente estos factores pueden reprimir la transcripción de proteínas de unión como [[Claudina|claudinas]] y [[Desmosoma|desmosomas]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrc2131|título=Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?|apellidos=Peinado|nombre=Héctor|apellidos2=Olmeda|nombre2=David|fecha=2007-06|publicación=Nature Reviews Cancer|volumen=7|número=6|páginas=415–428|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1474-175X|doi=10.1038/nrc2131|apellidos3=Cano|nombre3=Amparo}}</ref>. Otros factores como ''Twist, Goosecoid, TCF4,'' la proteína [[Homeobox|homeotica]] ''SIX1'' y ''FOXC2'' reprimen la E-Cadherina indirectamente<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1534580708002098|título=Epithelial-Mesenchymal Transition: At the Crossroads of Development and Tumor Metastasis|apellidos=Yang|nombre=Jing|apellidos2=Weinberg|nombre2=Robert A.|fecha=2008-06|publicación=Developmental Cell|volumen=14|número=6|páginas=818–829|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|doi=10.1016/j.devcel.2008.05.009}}</ref>.
Muchos [[Factor de transcripción|factores de transcripción]] generan este cambio de cadherinas al reprimir, por ejemplo, la E-cadherina. Uno de los más relevantes son [[Snail|''SNAI1/Snail1'']] y ''SNAI2/Snail2'', [[Dedo de cinc|dedos de zinc]] (''ZEB1'', ''ZEB2''), ''TCF3'' y ''[[KLF8]]''; estos pueden unirse al promotor de la E-cadherina y [[Regulación de la expresión génica|reprimir su transcripción]]. Adicionalmente estos factores pueden reprimir la transcripción de proteínas de unión como [[Claudina|claudinas]] y [[Desmosoma|desmosomas]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrc2131|título=Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?|apellidos=Peinado|nombre=Héctor|apellidos2=Olmeda|nombre2=David|fecha=2007-06|publicación=Nature Reviews Cancer|volumen=7|número=6|páginas=415–428|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1474-175X|doi=10.1038/nrc2131|apellidos3=Cano|nombre3=Amparo}}</ref>. Otros factores como ''Twist, Goosecoid, TCF4,'' la proteína [[Homeobox|homeotica]] ''SIX1'' y ''FOXC2'' reprimen la E-Cadherina indirectamente<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1534580708002098|título=Epithelial-Mesenchymal Transition: At the Crossroads of Development and Tumor Metastasis|apellidos=Yang|nombre=Jing|apellidos2=Weinberg|nombre2=Robert A.|fecha=2008-06|publicación=Developmental Cell|volumen=14|número=6|páginas=818–829|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|doi=10.1016/j.devcel.2008.05.009}}</ref>. Los factores Snail y [[Slug gen|Slug]] pueden iniciar la disrupción [[Desmosoma|desmosomal]], la dispersión celular y la eliminación de límites intercelulares, llevando al primer paso de la EMT<ref>{{Cita publicación|url=https://rupress.org/jcb/article/137/6/1403/651/The-ZincFinger-Protein-Slug-Causes-Desmosome|título=The Zinc-Finger Protein Slug Causes Desmosome Dissociation, an Initial and Necessary Step for Growth Factor–induced Epithelial–Mesenchymal Transition|apellidos=Savagner|nombre=Pierre|apellidos2=Yamada|nombre2=Kenneth M.|fecha=1997-06-16|publicación=Journal of Cell Biology|volumen=137|número=6|páginas=1403–1419|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=0021-9525|doi=10.1083/jcb.137.6.1403|apellidos3=Thiery|nombre3=Jean Paul}}</ref>.


Dentro de los reguladores de SNAIL encontramos la [[Vía de señalización WNT|Ruta de señalización Wnt]] –vía también regula la vimentina– y que al estar activada genera una peor [[Pronóstico|prognosis]] en pacientes de cáncer, al asociarse con metástasis <ref>{{Cita publicación|url=http://link.springer.com/10.1007/s10911-010-9178-9|título=Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels Between Normal Development and Tumor Progression|apellidos=Micalizzi|nombre=Douglas S.|apellidos2=Farabaugh|nombre2=Susan M.|fecha=2010-06|publicación=Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia|volumen=15|número=2|páginas=117–134|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=1083-3021|doi=10.1007/s10911-010-9178-9|apellidos3=Ford|nombre3=Heide L.}}</ref>. Esta vía cumple un papel importante en la EMT de la [[gastrulación]], formación de la [[válvula cardiaca]] y cáncer.
== Funcionamiento del proceso ==


Del mismo modo, los TGF activan la expresión de SNAIL y ZEB en desarrollo cardiaco y [[Paladar|palatogénesis]]. La metástasis de [[cáncer de mama]] a [[Cáncer óseo primario|hueso]] tiene señalizaciones de esta vía y que contribuyen a la generación de estas lesiones<ref>{{Cita publicación|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0506517102|título=Breast cancer bone metastasis mediated by the Smad tumor suppressor pathway|apellidos=Kang|nombre=Y.|apellidos2=He|nombre2=W.|fecha=2005-09-27|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=102|número=39|páginas=13909–13914|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.0506517102|apellidos3=Tulley|nombre3=S.|apellidos4=Gupta|nombre4=G. P.|apellidos5=Serganova|nombre5=I.|apellidos6=Chen|nombre6=C.-R.|apellidos7=Manova-Todorova|nombre7=K.|apellidos8=Blasberg|nombre8=R.|apellidos9=Gerald|nombre9=W. L.}}</ref>.
El proceso denominado EMT consiste en la movilización de las células de la [[cresta neural]] hacia otras partes del embrión gracias a la capacidad de desprenderse de sus uniones a otras células (cadherinas) y de la presencia de receptores y producción de enzimas que le permitan degradar sustancias que les abran el camino hacia nuevos entornos.


=== Capacidades migratorias ===
La EMT es posible gracias a la presencia de genes como SNAIL, en cuya ausencia la movilidad de las células se ve impedida. SNAIL está expresado en células de la [[cresta neural]] pero una vez cada célula ha llegado a su destino y se ha diferenciado, la expresión de este gen se silencia. Las similitudes entre la migración de células en el desarrollo embrionario y la migración de las células tumorales han mostrado que en las tumorales con capacidad para migrar (metástasis) este gen se vuelve a expresar.
La [[motilidad]] celular, la perdida de la expresión de [[Citoqueratina|citoqueratinas]] y la expresión de [[Vimentina|vimentinas]] <ref>{{Cita publicación|url=https://rupress.org/jcb/article/109/4/1495/28721/Rearrangements-of-desmosomal-and-cytoskeletal|título=Rearrangements of desmosomal and cytoskeletal proteins during the transition from epithelial to fibroblastoid organization in cultured rat bladder carcinoma cells.|apellidos=Boyer|nombre=B|apellidos2=Tucker|nombre2=G C|fecha=1989-10-01|publicación=The Journal of Cell Biology|volumen=109|número=4|páginas=1495–1509|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=0021-9525|doi=10.1083/jcb.109.4.1495|apellidos3=Vallés|nombre3=A M|apellidos4=Franke|nombre4=W W|apellidos5=Thiery|nombre5=J P}}</ref> son importantes para adquirir las habilidades migratorias e invasivas típicas de una célula mesénquimal.


Se ha visto que estos cambios pueden estar regulado por factores [[TP63|p63]] y sus isoformas, ya que en alteraciones de la expresión de este factor genera un menor adhesión célula-célula y un aumento de la capacidad migratoria de la células cancerosas <ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/lookup/doi/10.1074/jbc.M110.162511|título=Role of ΔNp63γ in Epithelial to Mesenchymal Transition|apellidos=Lindsay|nombre=Jaime|apellidos2=McDade|nombre2=Simon S.|fecha=2011-02-04|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=286|número=5|páginas=3915–3924|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.M110.162511|apellidos3=Pickard|nombre3=Adam|apellidos4=McCloskey|nombre4=Karen D.|apellidos5=McCance|nombre5=Dennis J.}}</ref>, afectando directamente la expresión de citoqueratinas <ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1002/path.2237|título=ΔNp63 isoforms regulate CD44 and keratins 4, 6, 14 and 19 in squamous cell carcinoma of head and neck|apellidos=Boldrup|nombre=L|apellidos2=Coates|nombre2=Pj|fecha=2007-12|publicación=The Journal of Pathology|volumen=213|número=4|páginas=384–391|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|doi=10.1002/path.2237|apellidos3=Gu|nombre3=X|apellidos4=Nylander|nombre4=K}}</ref>. El factor p63 también es regulado por Snail/Slug.
El desarrollo de nuevas terapias que tengan como diana este gen SNAIL puede abrir un abanico de posibilidades para frenar el avance matemático del cáncer, que es hoy una de las principales causas de muerte en el mundo.


También la [[Fosfoinositol 3-quinasa|PI3K]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/1209091|título=Epithelial–mesenchymal transition in development and cancer: role of phosphatidylinositol 3′ kinase/AKT pathways|apellidos=Larue|nombre=Lionel|apellidos2=Bellacosa|nombre2=Alfonso|fecha=2005-11|publicación=Oncogene|volumen=24|número=50|páginas=7443–7454|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=0950-9232|doi=10.1038/sj.onc.1209091}}</ref>, la ruta de señal Hedgehog<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18698484|título=Hedgehog signaling, epithelial-to-mesenchymal transition and miRNA (review)|apellidos=Katoh|nombre=Yuriko|apellidos2=Katoh|nombre2=Masaru|fecha=2008-09|publicación=International Journal of Molecular Medicine|volumen=22|número=3|páginas=271–275|fechaacceso=2020-05-15|issn=1107-3756|pmid=18698484}}</ref> y el [[factor nuclear KappaB]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.3.12.1280|título=Epithelial-Mesenchymal Transition: NF-&kappa;B Takes Center Stage|apellidos=Huber|nombre=Margit A.|apellidos2=Beug|nombre2=Hartmut|fecha=2004-12|publicación=Cell Cycle|volumen=3|número=12|páginas=1477–1480|fechaacceso=2020-05-15|idioma=en|issn=1538-4101|doi=10.4161/cc.3.12.1280|apellidos3=Wirth|nombre3=Thomas}}</ref>; han mostrado tener un efecto directo sobre la EMT.
== Pasos de la transición E-M (epitelio-mesenquima) ==

# Activación génica: El factor de transcripción SNAIL controla la transición epitelio-mesénquima mediante la represión de la expresión de E-cadherina durante el desarrollo embrionario. Además SNAIL , induce la adquisición de propiedades tumorales e invasoras. Cambios en la adhesión celular y cambios en la forma.
# Rotura de la membrana basal : Hay enzimas dependientes de Zn que son capaces de degradar a todos los componentes de la [[matriz extracelular]]. Consiste en alterar las moléculas que se encargan de mantener la conexión entre las células de manera que se rompan estos enlaces
# Pérdida de la polaridad.
# Adquisición de [[Apoptosis|mortalidad]].


== Transición Mesénquima-epitelio ==
== Transición Mesénquima-epitelio ==
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Algunos factores de transcripción como ''GRHL2'' (Grainyhead-like proteín), ELF3 y ELF5 al ser sobreexpresados pueden iniciar procesos de MET <ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrc3447|título=Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression|apellidos=Craene|nombre=Bram De|apellidos2=Berx|nombre2=Geert|fecha=2013-02|publicación=Nature Reviews Cancer|volumen=13|número=2|páginas=97–110|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1474-175X|doi=10.1038/nrc3447}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/ncb2607|título=Elf5 inhibits the epithelial–mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2|apellidos=Chakrabarti|nombre=Rumela|apellidos2=Hwang|nombre2=Julie|fecha=2012-11|publicación=Nature Cell Biology|volumen=14|número=11|páginas=1212–1222|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1465-7392|doi=10.1038/ncb2607|apellidos3=Andres Blanco|nombre3=Mario|apellidos4=Wei|nombre4=Yong|apellidos5=Lukačišin|nombre5=Martin|apellidos6=Romano|nombre6=Rose-Anne|apellidos7=Smalley|nombre7=Kirsten|apellidos8=Liu|nombre8=Song|apellidos9=Yang|nombre9=Qifeng}}</ref>.
Algunos factores de transcripción como ''GRHL2'' (Grainyhead-like proteín), ELF3 y ELF5 al ser sobreexpresados pueden iniciar procesos de MET <ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nrc3447|título=Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression|apellidos=Craene|nombre=Bram De|apellidos2=Berx|nombre2=Geert|fecha=2013-02|publicación=Nature Reviews Cancer|volumen=13|número=2|páginas=97–110|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1474-175X|doi=10.1038/nrc3447}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/ncb2607|título=Elf5 inhibits the epithelial–mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2|apellidos=Chakrabarti|nombre=Rumela|apellidos2=Hwang|nombre2=Julie|fecha=2012-11|publicación=Nature Cell Biology|volumen=14|número=11|páginas=1212–1222|fechaacceso=2020-05-13|idioma=en|issn=1465-7392|doi=10.1038/ncb2607|apellidos3=Andres Blanco|nombre3=Mario|apellidos4=Wei|nombre4=Yong|apellidos5=Lukačišin|nombre5=Martin|apellidos6=Romano|nombre6=Rose-Anne|apellidos7=Smalley|nombre7=Kirsten|apellidos8=Liu|nombre8=Song|apellidos9=Yang|nombre9=Qifeng}}</ref>.

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[[Archivo:EMT and MET while metastasis.jpg|miniaturadeimagen|400x400px|Transición Epitelio-Mesénquima en Cáncer: La metástasis. El tumor sólido sufre una EMT, donde la célula cancerosa puede migrar a otros órganos y allí sufrir una MET para generar un segundo tumor.]]
== En el desarrollo y la cicatrización ==
Desde estadíos tempranos de la [[embriogénesis]] como la [[Implantación del embrión humano|implantación en la placenta]] muchos procesos involucran la EMT. En este ejemplo, el [[Trofoblasto|trofoectodermo]] sufre una EMT para facilitar la invasión del [[endometrio]], garantizando la correcta formación del embrión y por ende el transporte de gases y nutrientes entre la madre y el embrión.

Posteriormente, durante la gastrulación la EMT permite que la células crucen a través de la [[línea primitiva]] (en amniotas) o el pliegue ventral (en insectos). Las células de estos tejidos expresarán las E-cadherinas y tendrán una fuerte polaridad apico-basal<ref name=":0" />. Al ser tan rápida la gastrulación, la E-cadherina se debe reprimir trasncripcionalmente (''Twist'', ''SNAI1'' y [[MAPK1|p38]]). Esta línea primitiva, mediante invaginación generará el mesoendodermo y posteriormente el [[mesodermo]] y [[endodermo]] a través de la EMT; por el mismo proceso se desarrollará el [[tubo neural]], la [[notocorda]], la [[cresta neural]] y las [[somitas]].


== EMT y cáncer: La metástasis ==
== EMT y cáncer: La metástasis ==
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[[Archivo:EMT and MET while metastasis.jpg|miniaturadeimagen|400x400px|Transición Epitelio-Mesénquima en Cáncer: La metástasis. El tumor sólido sufre una EMT, donde la célula cancerosa puede migrar a otros órganos y allí sufrir una MET para generar un segundo tumor.]]


== Véase también ==
== Véase también ==
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* [[Diferenciación celular]]
* [[Diferenciación celular]]


== Referencias ==
== Referencias ==<!-- Inline citations added to your article will automatically display here. See https://en.wikipedia.org/wiki/WP:REFB for instructions on how to add citations. -->
Hervé Acloque, Meghan S. Adams, Katherine Fishwick, Marianne Bronner-Fraser and M. Angela Nieto. Review series Epithelial-mesenchymal transitions : the importance of changing cell state in development and disease. (2009) Cell 119, no. 6. ([http://www.jci.org/articles/view/38019 Artículo])

* [http://histologia.ugr.es/index.php/docencia/postgrado/estructura/mod-cbe/c-epi-mes.html Grupo de Investigación en Ingeniería Tisular - Universidad de Granada.]
* [http://meetgenes.blogs.uv.es/conferencia-mecanismos-comunes-en-el-desarrollo-embrionario-y-cancer/ Elena Grueso Navarro - How I met your genes]
* [https://www.biorxiv.org/content/early/2017/03/29/122051 Published by FEBS Press and John Wiley & Sons Ltd.] Sawyer RH, Fallo JF Epithelial-mesenchymal interactions in development. 1983 New york Praeger Scientific
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[http://www.epitelial.com/content/1/6/es/%BFque-es-la-transici%F3n-epitelial_mesenquimal-emt.html Epitelial.com]

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{{Control de autoridades}}

[[Categoría:Biología]]
[[Categoría:Biología]]
[[Categoría:Biología del desarrollo]]
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[[Categoría:Biología celular]]
[[Categoría:Biología celular]]
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Transición Epitelio-Mesénquima, donde las células pierden polaridad y adherencia y ganan habilidades migratorias.

La transición epitelio-mesénquima (en inglés EMT) es el proceso morfogenético mediante el cual las células de características epiteliales se transforman en células mesénquimales. Las células epiteliales deben perder su polaridad y su adherencia con otras células y ganar capacidades migratorias e invasivas. El proceso inverso es la Transición mesénquima-epitelio (MET).

La EMT es esencial para diversos procesos del Desarrollo como la formación del mesodermo, neurulación, cicatrización, fibrosis e incluso metástasis del cáncer [1]​. Y según este contyexto biológico se clasifican en tres tipos: Tipo I, para el desarrollo; Tipo II, para la fibrosis y cicatrización y Tipo III para las relacionadas a cáncer.

La Transición Epitelio-mesénquima fue descrito como proceso de la embriogénesis por Betty Hay en 1980 [2]​.

Proceso

Las células epiteliales están estrechamente conectadas en un tejido por uniones estrechas, Gap o adherentes; poseen una polaridad celular mediada por actina y componentes del citoesqueleto y están unidas a la lámina basal de la matriz extracelular. En contraposición, las células mesénquimales carecen de polarización, poseen una morfología irregular e interactúan solo a través de uniones focales temporales, adicionalmente remodelan activamente la matríz extracelular a producir fibronectina y vimentina[3]​.

Como factores que pueden inducir la EMT encontramos: Factores de Crecimientos transformantes (TGF), Factor de crecimiento fibroblásticos (FGF), Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HGF), la vía Wnt/b-catenina, Notch, hipóxia, Ras-MAPK y Hedgehog, incluso factores ambientales como la hipoxía.

Cambio de características adhesivas

De los primeros cambios que ocurren es el mecanismo de adhesión celular que encontramos, más específicamente, la modificación en las cadherinas expresadas. En estado epitelial se mantienen expresadas E-cadherinas, al cambiar a estado mesénquimal se cambia la proteína de unión por N-Cadherinas.

Muchos factores de transcripción generan este cambio de cadherinas al reprimir, por ejemplo, la E-cadherina. Uno de los más relevantes son SNAI1/Snail1 y SNAI2/Snail2, dedos de zinc (ZEB1, ZEB2), TCF3 y KLF8; estos pueden unirse al promotor de la E-cadherina y reprimir su transcripción. Adicionalmente estos factores pueden reprimir la transcripción de proteínas de unión como claudinas y desmosomas[4]​. Otros factores como Twist, Goosecoid, TCF4, la proteína homeotica SIX1 y FOXC2 reprimen la E-Cadherina indirectamente[5]​. Los factores Snail y Slug pueden iniciar la disrupción desmosomal, la dispersión celular y la eliminación de límites intercelulares, llevando al primer paso de la EMT[6]​.

Dentro de los reguladores de SNAIL encontramos la Ruta de señalización Wnt –vía también regula la vimentina– y que al estar activada genera una peor prognosis en pacientes de cáncer, al asociarse con metástasis [7]​. Esta vía cumple un papel importante en la EMT de la gastrulación, formación de la válvula cardiaca y cáncer.

Del mismo modo, los TGF activan la expresión de SNAIL y ZEB en desarrollo cardiaco y palatogénesis. La metástasis de cáncer de mama a hueso tiene señalizaciones de esta vía y que contribuyen a la generación de estas lesiones[8]​.

Capacidades migratorias

La motilidad celular, la perdida de la expresión de citoqueratinas y la expresión de vimentinas [9]​ son importantes para adquirir las habilidades migratorias e invasivas típicas de una célula mesénquimal.

Se ha visto que estos cambios pueden estar regulado por factores p63 y sus isoformas, ya que en alteraciones de la expresión de este factor genera un menor adhesión célula-célula y un aumento de la capacidad migratoria de la células cancerosas [10]​, afectando directamente la expresión de citoqueratinas [11]​. El factor p63 también es regulado por Snail/Slug.

También la PI3K[12]​, la ruta de señal Hedgehog[13]​ y el factor nuclear KappaB[14]​; han mostrado tener un efecto directo sobre la EMT.

Transición Mesénquima-epitelio

El proceso inverso de la EMT es la Transición Epitelio-mesénquima (MET).

Algunos factores de transcripción como GRHL2 (Grainyhead-like proteín), ELF3 y ELF5 al ser sobreexpresados pueden iniciar procesos de MET [15]​[16]​.

En el desarrollo y la cicatrización

Desde estadíos tempranos de la embriogénesis como la implantación en la placenta muchos procesos involucran la EMT. En este ejemplo, el trofoectodermo sufre una EMT para facilitar la invasión del endometrio, garantizando la correcta formación del embrión y por ende el transporte de gases y nutrientes entre la madre y el embrión.

Posteriormente, durante la gastrulación la EMT permite que la células crucen a través de la línea primitiva (en amniotas) o el pliegue ventral (en insectos). Las células de estos tejidos expresarán las E-cadherinas y tendrán una fuerte polaridad apico-basal[1]​. Al ser tan rápida la gastrulación, la E-cadherina se debe reprimir trasncripcionalmente (Twist, SNAI1 y p38). Esta línea primitiva, mediante invaginación generará el mesoendodermo y posteriormente el mesodermo y endodermo a través de la EMT; por el mismo proceso se desarrollará el tubo neural, la notocorda, la cresta neural y las somitas.

EMT y cáncer: La metástasis

Transición Epitelio-Mesénquima en Cáncer: La metástasis. El tumor sólido sufre una EMT, donde la célula cancerosa puede migrar a otros órganos y allí sufrir una MET para generar un segundo tumor.

Véase también

Referencias

  1. ↑ a b Gilbert, Scott F., 1949-. Developmental biology (Eleventh edition edición). ISBN 978-1-60535-470-5. OCLC 945169933. Consultado el 12 de mayo de 2020. 
  2. ↑ Lamouille, Samy; Xu, Jian; Derynck, Rik (2014-03). «Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition». Nature Reviews Molecular Cell Biology (en inglés) 15 (3): 178-196. ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm3758. Consultado el 12 de mayo de 2020. 
  3. ↑ Thiery, Jean Paul; Sleeman, Jonathan P. (2006-02). «Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions». Nature Reviews Molecular Cell Biology (en inglés) 7 (2): 131-142. ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm1835. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  4. ↑ Peinado, Héctor; Olmeda, David; Cano, Amparo (2007-06). «Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?». Nature Reviews Cancer (en inglés) 7 (6): 415-428. ISSN 1474-175X. doi:10.1038/nrc2131. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  5. ↑ Yang, Jing; Weinberg, Robert A. (2008-06). «Epithelial-Mesenchymal Transition: At the Crossroads of Development and Tumor Metastasis». Developmental Cell (en inglés) 14 (6): 818-829. doi:10.1016/j.devcel.2008.05.009. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  6. ↑ Savagner, Pierre; Yamada, Kenneth M.; Thiery, Jean Paul (16 de junio de 1997). «The Zinc-Finger Protein Slug Causes Desmosome Dissociation, an Initial and Necessary Step for Growth Factor–induced Epithelial–Mesenchymal Transition». Journal of Cell Biology (en inglés) 137 (6): 1403-1419. ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.137.6.1403. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  7. ↑ Micalizzi, Douglas S.; Farabaugh, Susan M.; Ford, Heide L. (2010-06). «Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Parallels Between Normal Development and Tumor Progression». Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (en inglés) 15 (2): 117-134. ISSN 1083-3021. doi:10.1007/s10911-010-9178-9. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  8. ↑ Kang, Y.; He, W.; Tulley, S.; Gupta, G. P.; Serganova, I.; Chen, C.-R.; Manova-Todorova, K.; Blasberg, R. et al. (27 de septiembre de 2005). «Breast cancer bone metastasis mediated by the Smad tumor suppressor pathway». Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 102 (39): 13909-13914. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.0506517102. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  9. ↑ Boyer, B; Tucker, G C; Vallés, A M; Franke, W W; Thiery, J P (1 de octubre de 1989). «Rearrangements of desmosomal and cytoskeletal proteins during the transition from epithelial to fibroblastoid organization in cultured rat bladder carcinoma cells.». The Journal of Cell Biology (en inglés) 109 (4): 1495-1509. ISSN 0021-9525. doi:10.1083/jcb.109.4.1495. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  10. ↑ Lindsay, Jaime; McDade, Simon S.; Pickard, Adam; McCloskey, Karen D.; McCance, Dennis J. (4 de febrero de 2011). «Role of ΔNp63γ in Epithelial to Mesenchymal Transition». Journal of Biological Chemistry (en inglés) 286 (5): 3915-3924. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M110.162511. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  11. ↑ Boldrup, L; Coates, Pj; Gu, X; Nylander, K (2007-12). «ΔNp63 isoforms regulate CD44 and keratins 4, 6, 14 and 19 in squamous cell carcinoma of head and neck». The Journal of Pathology (en inglés) 213 (4): 384-391. doi:10.1002/path.2237. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  12. ↑ Larue, Lionel; Bellacosa, Alfonso (2005-11). «Epithelial–mesenchymal transition in development and cancer: role of phosphatidylinositol 3′ kinase/AKT pathways». Oncogene (en inglés) 24 (50): 7443-7454. ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1209091. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  13. ↑ Katoh, Yuriko; Katoh, Masaru (2008-09). «Hedgehog signaling, epithelial-to-mesenchymal transition and miRNA (review)». International Journal of Molecular Medicine 22 (3): 271-275. ISSN 1107-3756. PMID 18698484. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  14. ↑ Huber, Margit A.; Beug, Hartmut; Wirth, Thomas (2004-12). «Epithelial-Mesenchymal Transition: NF-κB Takes Center Stage». Cell Cycle (en inglés) 3 (12): 1477-1480. ISSN 1538-4101. doi:10.4161/cc.3.12.1280. Consultado el 15 de mayo de 2020. 
  15. ↑ Craene, Bram De; Berx, Geert (2013-02). «Regulatory networks defining EMT during cancer initiation and progression». Nature Reviews Cancer (en inglés) 13 (2): 97-110. ISSN 1474-175X. doi:10.1038/nrc3447. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
  16. ↑ Chakrabarti, Rumela; Hwang, Julie; Andres Blanco, Mario; Wei, Yong; Lukačišin, Martin; Romano, Rose-Anne; Smalley, Kirsten; Liu, Song et al. (2012-11). «Elf5 inhibits the epithelial–mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2». Nature Cell Biology (en inglés) 14 (11): 1212-1222. ISSN 1465-7392. doi:10.1038/ncb2607. Consultado el 13 de mayo de 2020. 
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