Implantación del embrión humano

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Desarrollo de la Mórula previo a la implantación. La división de la primera célula fruto de la fecundación -el cigoto- da paso a la mórula a partir de las primeras mitosis celulares. La mórula se transformará en un cojunto de células demoninado blastocisto o blástula que se adherirá a la pared del útero durante la segunda semana después de la fecundación -comienza la adhesión el 7º u 8º día y finaliza el día 14º- la implantación habrá finalizado.[1]

La implantación del blastocisto en el útero femenino o implantación del embrión humano es la adhesión a la pared del útero del denominado blastocisto -una de las fases de la embriogénesis humana-. La implantación comienza al final de la primera semana -séptimo u octavo día- después de la fecundación del óvulo por el espermatozoide y se extiende hasta el final de la segunda semana -14 días después de la fecundación-.[2] [1]

Calendario desde la fecundación hasta la implantación definitiva[editar]

El proceso desde la fecundación hasta la finalización de la implantación es el siguiente:[1]

  • Etapa 1 - Día 1 - Fecundación y formación del cigoto (una célula)
  • Etapa 2 - Días 2 y 3 - Segmentación de 2 a 32 células (mórula)
  • Etapa 3 - Días 4 y 5 - Blastocisto libre (formación de una cavidad en la mórula)
  • Etapa 4 - Días 5 y 6 - Blastocisto unido a la pared posterior del útero
  • Etapa 5 - Días 7 y 8 - Blastocisto implantado superficialmente en el endometrio
  • Etapa 6 - Días 9 a 13 - Cambios morfológicos en el blastocisto.
  • Etapa 7 - Día 14 - Finalización de la implantación - invasión del endometrio por el blastocisto.

Implantación[editar]

El óvulo fecundado por el espermatozoide forma el cigoto que se dividirá convirtiéndose en la mórula y después en el blastocisto o blástula que se adherirá a la pared del útero.

El conjunto de células que ha formado el cigoto, pasa por la fase morula y de blastocisto o blástula. El blastocisto se encuentra dividido en dos grupos de células; uno, más externo, y otro más interno. El grupo interno, se convertirá en el embrión, y el exterior, en la membrana que lo protegerá y nutrirá durante el embarazo.

La implantación o adherencia al útero permite que el feto reciba oxígeno y nutrientes de la madre -a través de la sangre- para su desarrollo y crecimiento. El embrión adherido a la pared del útero comienza a desarrollarse, para lo cual emite unas prolongaciones arborescentes hacia la mucosa uterina que le permite adherirse al útero y así extraer los nutrientes necesarios de la madre.[1]

Ventana de implantación[editar]

Es el período de máxima receptividad uterina, caracterizado por cambios en las células del endometrio que contribuyen a la absorción del fluido uterino, acercando al blastocito a la superficie celular endometrial y favoreciendo su inmovilización, aunque durante esta fase el embrión aún puede ser eliminado por arrastre. Dura aproximadamente 4 días y ocurre, en condiciones normales, desde el sexto al décimo día postovulación. Sin embargo, en los ciclos estimulados con gonadotropinas exógenas este periodo se adelanta, existiendo una desincronización entre el desarrollo embrionario y la ventana de implantación, por lo que se recomienda extraer los ovocitos en un primer ciclo estimulado con análogos de la GnRH, y transferirlos en un segundo ciclo.

Proceso de implantación[editar]

El proceso de implantación se divide en dos periodos: un período preimplantatorio, durante el cual ocurre la preparación del endometrio, la preparación del ovocito y la aposición; y un período implantatorio que a su vez se divide en adhesión, ruptura de la barrera epitelial e invasión.

Período preimplantatorio[editar]

Preparación del endometrio:

La producción de estrógeno y progesterona es esencial para el proceso de implantación. Ambas hormonas están implicadas en numerosas cascadas de señalización autocrinas y paracrinas que van a desencadenar la fijación y posterior invasión del embrión en el útero materno. Durante la fase folicular, el endometrio experimenta una fase mitogénica y se desarrolla hasta alcanzar un espesor de entre 8-12 mm. Esta fase está mediada por el estradiol (estrógeno) que media la expresión de numerosas citocinas y factores de crecimiento y también, de los receptores de progesterona. Tras la ovulación, el cuerpo lúteo actúa como una glándula endocrina secretando progesterona que va a inducir la expresión de otra serie de citocinas y factores responsables de los cambios que sufre el endometrio para la implantación, además de inhibir la producción de receptores de estrógenos y favorecer la síntesis de 17-β-hidroxilasadeshidrogenasa, que transforma el estradiol en una forma menos activa. Los principales cambios que hacen receptivo al endometrio son:

  • Disminución de la fase mitogénica
  • Formación de pinópodos
  • Decidualización del endometrio
  • Disminución de las uniones estrechas o “tight juntion” entre las células epiteliales que van a facilitar la invasión del embrión al epitelio
  • Apoptosis regulada localmente que también facilitará la invasión (es objeto de estudios actualmente)

Predecidulación y decidulación del endometrio:

La predecidulación ocurre aproximadamente 7 días después de la ovulación y consiste en el aumento de grosor del tejido endometrial, aumento de la vascularización y crecimiento de las glándulas para potenciar las secreciones. Hacia el noveno o décimo día tras la ovulación, las células de la superficie del endometrio se constituyen en una capa de células redondeadas denominadas deciduales que desaparece si no ocurre el embarazo, al igual que las glándulas que se atrofiarán y degenerarán a menos que ocurra la implantación. La decidulación es una etapa de expansión de la explicada anteriormente que tiene lugar unas 24 horas antes de la aposición del blastocito en el endometrio. Se favorece el desarrollo de las glándulas, las células deciduales almacenan lípidos y glucógeno en grandes cantidades y toman una forma poliédrica, hay una reorganización vascular aumentando la permeabilidad en el sitio donde ocurrirá la implantación. La capa de células deciduales o decidua permanecerá durante el primer trimestre del embarazo al menos aunque su función como tejido circundante es sustituida por la placenta. Es probable que esta etapa sea promovida y mantenida por el propio blastocisto ya que existe un mayor grado de decidulación en los ciclos con concepción o cuando se simula la invasión natural del embrión que en aquellos en los que no ocurre.

Formación de pinópodos:

La formación de pinópodos, pequeñas protuberancias con forma digital que solo están presentes en el periodo de ventana de implantación promovida por la progesterona. Los pinópodos absorben parte del fluido (pinocitosis) y macromoléculas (endocitosis) presentes en la cavidad uterina, lo que acerca al blastocito al endometrio y favorece el contacto entre ambos. El endometrio también debe secretar ciertos nutrientes para abastecer al embrión las 72 horas que pasa en la cavidad uterina sin implantarse. Y también secreta varias proteínas dependientes de esteroides y sustancias de la matriz (moléculas de adhesión, receptores de las moléculas de la matriz) que facilitan la implantación.

Preparación del embrión:

La eclosión del blastocito es imprescindible para que ocurra la implantación. Este proceso ocurre 6 días tras la fecundación y consiste en la roture de la zona pelúcida (ZP) que se encuentra limitando el embrión. Intervienen factores líticos uterinos y factores del propio blastocito. Un buen candidato es la plasmina, molécula con actividad lítica cuyo precursor (plasminógeno) se localiza en el útero. Algunos factores expresados por el embrión al llegar a la cavidad uterina promueven su conversión en la forma activa.

Período implantatorio[editar]

Adhesión

Consiste en una unión mucho más fuerte entre el trofoectodermo del blastocito y las células deciduales. En esta fase se ven implicadas numerosas moléculas de diferente naturaleza de las que cabe destacar:

  • L-selectinas: proteínas de unión a oligosacáridos expresadas por todo la superficie del blastocito, interacciona con los azúcares expresados en las células endometriales y permite que el blastocito se vaya desplazando por la superficie uterina.
  • Mucina asociada a membrana (MUC-1): es una glicoproteína de gran peso molecular que forma parte de la matriz epitelial. Existe controversia respecto a su papel en la implantación ya que una corriente mantiene que dificultan la adhesión debido a su gran volumen, otra corriente piensa que puede ser un posible sustrato de las L-selectinas expresadas en el trofoectodermo facilitando así la adhesión.
  • Integrinas: son una amplia familia de glicoproteínas transmembrana que se unen a aquellos ligandos que presenten la secuencia (arginina-glicina-aspártico) presente en componentes de la matriz extracelular como la fibronectina, vitronectina, colágeno… Durante la ventana de implantación se han identificado las subunidades α1, αv, α4 y β3, apareciendo β3 el día 5 tras la ovulación (inicio ventana implantación) y desapareciendo α4 el día 10 postovulatorio (final ventana implantación). Además el dímero αv β3 debe ser importante para la implantación, ya que su escasez dificulta este proceso. También hay una expresión de diferentes tipos de integrinas como la β3 en el trofoblasto del embrión. Son las encargadas de llevar a cabo una unión fuerte.
  • Fibronectina y laminina: proteínas de la matriz extracelular que se expresan en el endometrio promovidas por la progesterona. La laminina facilita la invasión del trofoblasto. la fibronectina media la migración y adhesión a las células de la decidua e inhibe la invasividad del trofoblasto.
  • Factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF): en el endometrio humano se expresa ampliamente en la ventana de implantación mediado por la acción tanto de los estrógenos como de la progesterona y parece favorecer la implantación jugando un papel importante en la iniciación de la implantación (aún es estudio).

Intrusión: rotura de la barrera epitelial

Proceso adicional entre la adhesión y la invasión durante el cual las células del trofoectodermo se abren camino entre las células del epitelio endometrial hasta atravesar la membrana basal epitelial antes de invadir el estroma endometrial. Para conseguirlo los trofoblastos deben inducir la apoptosis de algunas células epiteliales. Esto se consigue mediante el factor de crecimiento TGF-β, enzimas líticas y el sistema fas. Los receptores del ligando fas (CD95) se localizan en las células epiteliales del endometrio, mientras que el ligando es expresado en el blastocito. Las células trofoblásticas fagocitan las células apoptóticas de la decidua reabsorbiéndose azúcares y lípidos.

Invasión

Tras superar la membrana basal, las células del trofoectodermo invaden el estroma endometrial y se conectan a los vasos sanguíneos maternos mediante un proceso conocido como invasión. Durante esta etapa el trofoblasto se diferencia en dos masas celulares distintas:

  • Sincitiotrofoblasto exterior: que consiste en una sola masa celular con muchos núcleos sin separación física entre ellos (sincitio).
  • Citotrofoblasto interior: capa irregular de células ovoides mononucleadas con alta actividad mitótica.

El sincitotrofoblasto secreta enzimas líticas y factores que promueven la apoptosis lo que le permite penetrar en el estroma y provoca la erosión de las paredes de los capilares también. Posteriormente se forman grandes vacuolas extracelulares en el sincitotrofoblasto que se pueden unir formando lagunas,fase lacunar, que inicialmente se llenan de fluido uterino. Como también ocurre la erosión capilar, estas lagunas finalmente se llenan de sangre que darán lugar a espacios intervellosos. A partir del citotrofoblasto se produce una proliferación celular que dará lugar a las vellosidades coriónicas.Por su parte, el hipoblasto se va transformando en una membrana denominada membrana de Heuser, primer vestigio del saco vitelino. El mesodermo extraembrionario se divide en dos láminas, una externa (mesodermo somático) y otra interna (mesodermo esplácnico), que dejan en medio un espacio virtual llamado cavidad coriónica. A partir del mesodermo también se forma la lámina coriónica, parte de la cual atraviesa la cavidad coriónica, formando el pedículo de fijación que posteriormente se convertirá en el cordón umbilical. Hacia el día 14, el disco embrionario ha desarrollado el epiblasto (o suelo de la cavidad amniótica), el hipoblasto (o techo del saco vitelino) y la lámina precordal, situada en la porción cefálica del embrión.[1]

Principales moléculas implicadas en el proceso de implantación[editar]

Factores Papel en la implantación Regulada por
LIF (factor inhibidor de la leucemia) Interleukina-6 que modula la proliferación y diferenciación de muchos tipos celulares. El receptor de LIF (LIFR) es expresado en el blastocito. Puede estar implicado en el correcto desarrollo del blastocito y en la expansión y diferenciación del trofoectodermo para la implantación. No se conoce exactamente
CSF-1(Factor estimulante de colonias macrófagos) Factor de crecimiento que promueve la proliferación y maduración de los macrófagos que producen citocinas involucradas en el proceso de implantación. Producido por glándulas endometriales y promovida por la progesterona. Parece tener un efecto trófico sobre el trofoblasto. Progesterona
IL-1 (Interleucina-1) Citocina producida principalmente por macrófagos activados. Promueve la expresión de integrinas (proceso de adhesión) y prostaglandinas. Progesterona
PG (Prostaglandinas) Factor endocrino o paracrino que cumple numerosas funciones. En el endometrio media la decidualación y aumenta la permeabilidad vascular favoreciendo la implantación. Se encuentra sobre todo PG-E2 and PG-F2. Progesterona
VEGF (Factor de crecimiento vascular endotelial) Potente factor angiogénico. Expresado en el trofoblasto invasor (junto con su receptor). Posible regulación autocrina de la proliferación, migración / invasión, y la actividad metabólica del trofoblasto. También parece expresarse en el endometrio potenciando el crecimiento y remodelación vascular así como el incremento de la permeabilidad de los vasos lo que es crucial para la implantación y posterior desarrollo de la placenta. Progesterona Estrógenos
IGF-I, IGF-II (Factores de crecimiento insulínico) Potencian la mitosis de las células endometriales y su diferenciación. Posible efecto angiogénico al incrementar la producción de VEGF. IGF-II se expresa en el trofoblasto mientras que IGFBP (proteínas solubles de unión a IGF) lo hacen en las células deciduales, lo que sugiere que pueden regular el proceso de invasión. Progesterona (IGF-II) Estrógenos (IGF-I)
TGF-α (Factor de crecimiento transformador α) Factor de crecimiento epidérmico. Proliferación epitelial y del estroma endometrial. Papel importante en la iniciación de la implantación. Progesterona Estrógenos
hB-EGF (Factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina) Factor de crecimiento epidérmico. Proliferación epitelial y del estroma endometrial. Papel importante en la iniciación de la implantación. Progesterona Estrógenos
Relaxina Es una hormona peptídica de la familia de IGF. El posible papel que juega en la implantación es aumentar la concentración de glicodelina-A y de VEGF. No se conoce exactamente.

Aceptación de la implantación y embarazo por parte del sistema inmune[editar]

El sistema inmunológico está diseñado para reconocer y eliminar aquello que reconoce como extraño al organismo. Por ello el embrión, cuyas células presentan antígenos tanto de la madre como del padre, está potencialmente sujeto a un ataque del sistema inmunitario materno. Se sabe, que durante el proceso de implantación se elevan los niveles de células T activadas que pueden llevar al fracaso a este proceso y por tanto el embarazo. La modulación del sistema inmune no se conoce ampliamente pero se conoce que pueden estar implicados los siguientes sistemas:

  • Sistema Fas-FasL: el ligando Fas es expresado por las células de trofoectodermo y posteriormente en la superficie placentaria. Su unión a los receptores Fas expresados en la superficie de algunos leucocitos que llegan hasta la decidua promueve la muerte de éstos.
  • Células Natural killer (NK): están presentes en elevada concentración durante el proceso de infiltración en íntimo contacto con el trofoblasto invasor. No se conoce exactamente el papel que desempeñan pero se están realizando estudios sobre ellos y se ha demostrado que ratones que carecen de estas células pueden dar descendencia pero con un 64% de pérdida fetal.
  • Interleukina-15: contribuye a la supervivencia y expansión de las células NK, pero a diferencia de lo que ocurre con las NK circulantes por la sangre la NK uterinas no se activan mostrando un fuerte carácter citolítico, lo que es importante ya que si se activarán podría acabar rápidamente con el trofoblasto cercano.
  • Glicodelina-A: glicoproteínas que expresa el endometrio secretor tardío mayoritariamente. Es un agente inmunosupresor importante para que se pueda dar el proceso de interacción entre el embrión y el útero materno.

Calendario de desarrollo prenatal[editar]

Calendario del desarrollo prenatal. La implantación del blastocisto comienza al final de la primera semana después de la fecundación -séptimo u octavo día- y finaliza a finales de la segunda semana -14 días después de la fecundación

Véase también[editar]

Enlaces externos[editar]

Referencias[editar]

Bibliografía[editar]