Crizotinib

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Crizotinib (nombre comercial Xalkori ,[1]Pfizer), es un medicamento contra el cáncer que actúa como ALK (quinasa de linfoma anaplásico) y ROS1 (c-ros oncogén 1) inhibidor, [2][3][4]​ que son aprobadas para el tratamiento para no pequeñas carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). Estos son sometidos a investigaciones clínicos para probar su seguridad y eficacia en el linfoma anaplásico de células grandes, el neuroblastoma y otros tumores sólidos avanzados, tanto en adultos y en niños.[5]

Mecanismo de acción[editar]

Linfoma anaplásico humano quinasa en complejo con crizotinib. PDB 2xp2[6]

Crizotinib tiene una estructura aminopiridina, y funciona como un inhibidor de la proteína quinasa por la unión competitiva dentro del bolsillo de unión a ATP de las quinasas diana. Aproximadamente el 4% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas tienen un reordenamiento cromosómico que genera un gen de fusión entre EML4 ('equinodermo asociada a microtúbulos semejante a la proteína 4') y ALK ('cinasa del linfoma anaplásico'), que es traducida a quinasa constitutiva actividad que contribuye a la carcinogénesis y parece conducir el fenotipo maligno.[7]​ La actividad quinasa de la proteína de fusión es inhibida por crizotinib.[7]​ Los pacientes con este gen de fusión son típicamente más jóvenes que no fuman y que no tienen mutaciones en cualquiera de la gen de crecimiento epidérmico receptor del factor (EGFR), o en el gen K-Ras.[7][8]​ El número de nuevos casos de ALK-fusión NSLC es de aproximadamente 9000 por año en los EE.UU. y alrededor de 45000 en todo el mundo.[9][10]

Mutaciones de ALK ayudan a la conducción del fenotipo maligno en alrededor del 15% de los casos de neuroblastoma, una forma rara de cáncer del sistema nervioso periférico que se produce casi exclusivamente en niños muy pequeños.[11]

Crizotinib inhibe el receptor del factor de crecimiento c-Met / hepatocitos (HGFR) de la tirosina quinasa, que está implicado en la oncogénesis de una serie de otras formas histológicas de los tumores malignos.[12]

Actualmente se cree que los efectos de Crizotinib se pueden ver a través de la modulación de el crecimiento, la migración y la invasión de las células malignas.[12][13]​ Otros estudios sugieren que crizotinib también puede actuar a través de la inhibición de la angiogénesis en los tumores malignos.[14]

Investigaciones clínicos[editar]

Crizotinib causa que tumores encojan o se estabilizan en el 90% de los 82 pacientes que llevan el gen de fusión ALK.[8][9]​ Los tumores se redujeron al menos un 30% en el 57% de las personas tratadas.[9][15]​ ] La mayoría que tenía adenocarcinoma, nunca habían fumado o eran ex fumadores.[8]​ Habían tenido un tratamiento previo antes de recibir crizotinib, y solo se esperaba que el 10% respondiera a la terapia. [8][16]​ Se les dio 250 mg crizotinib dos veces al día durante seis meses.[8]​ Aproximadamente el 50% de estos pacientes sufrió al menos un efecto secundario, como náuseas, vómitos o diarrea. [16]​ Algunos respondieron a el tratamiento hasta por 15 meses.[16]

Una investigación de fase 3, PERFIL 1007,[17]​ compara crizotinib a la quimioterapia de segunda línea (pemetrexed o Taxotere) en el tratamiento del CPNM ALK-positivo.[5][10][18]​ Además, una investigación de fase 2, PERFIL 1005 , investiga pacientes que recibido más de una línea de la quimioterapia previa.[10]

El 26 de agosto de 2011, la FDA aprobó crizotinib (Xalkori) para tratar ciertas etapas finales de cáncer de pulmón de células no pequeñas que expresan el gen anormal quinasa de linfoma anaplásico (ALK) (metastásico localmente avanzado o). [1]​ Approval required a companion molecular test for the EML4-ALK fusion.

Crizotinib también se está probando en investigaciones clínicos de diseminada linfoma anaplásico avanzada de células grandes,[12]​ y el neuroblastoma.[19]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. a b «FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer». U.S. Food and Drug Administration. 
  2. Forde PM, Rudin CM (2012). «Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer». Expert Opin Pharmacother 13 (8): 1195-201. PMID 22594847. doi:10.1517/14656566.2012.688029. 
  3. Roberts PJ (2013). «Clinical use of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer». Biologics 7: 91-101. PMC 3643289. PMID 23671386. doi:10.2147/BTT.S29026. 
  4. Sahu A, Prabhash K, Noronha V, Joshi A, Desai S (2013). «Crizotinib: A comprehensive review». South Asian J Cancer 2 (2): 91-7. PMC 3876666. PMID 24455567. doi:10.4103/2278-330X.110506. 
  5. a b Plantilla:ClinicalTrialsGov
  6. Cui JJ, Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, Jia L, Meng J, Funk L, Botrous I, McTigue M, Grodsky N, Ryan K, Padrique E, Alton G, Timofeevski S, Yamazaki S, Li Q, Zou H, Christensen J, Mroczkowski B, Bender S, Kania RS, Edwards MP (2011). «Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK)». J. Med. Chem. 54 (18): 6342-63. PMID 21812414. doi:10.1021/jm2007613. 
  7. a b c «Maintenance Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer». MedscapeCME. 12 de mayo de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  8. a b c d e «ALK inhibitor crizotinib has high response rate in patients with ALK-positive NSCLC». HemOncToday. 5 de junio de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  9. a b c Winslow, Ron (7 de junio de 2010). «Advances Come in War on Cancer». The Wall Street Journal. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  10. a b c «Pfizer Oncology To Present New Clinical Data From Ten Molecules Across Multiple Tumor Types». Pfizer Oncology. 20 de mayo de 2010. Archivado desde el original el 12 de junio de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  11. Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Delattre O (2010). «Molecular pathogenesis of peripheral neuroblastic tumors». Oncogene 29 (11): 1566-79. PMID 20101209. doi:10.1038/onc.2009.518. 
  12. a b c Plantilla:ClinicalTrialsGov
  13. Christensen JG, Zou HY, Arango ME, Li Q, Lee JH, McDonnell SR, Yamazaki S, Alton GR, Mroczkowski B, Los G (2007). «Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma». Mol. Cancer Ther. 6 (12 Pt 1): 3314-22. PMID 18089725. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-0365. 
  14. Zou HY, Li Q, Lee JH, Arango ME, McDonnell SR, Yamazaki S, Koudriakova TB, Alton G, Cui JJ, Kung PP, Nambu MD, Los G, Bender SL, Mroczkowski B, Christensen JG (2007). «An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms». Cancer Res. 67 (9): 4408-17. PMID 17483355. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4443. 
  15. Helwick (2010). «Novel Agent Demonstrates Striking Activity in ALK-positive NSCLC». Archivado desde el original el 28 de enero de 2011.  NB Fig 1.
  16. a b c «Gene-based lung cancer drug shows promise». MSNBC.com. 7 de mayo de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  17. «Crizotinib Clinical Trials – Currently Ongoing and/or Enrolling». Fact Sheet. Pfizer. 
  18. Plantilla:ClinicalTrialsGov
  19. Wood AC, Laudenslager M, Haglund EA, Attiyeh EF, Pawel B, Courtright J, Plegaria J, Christensen JG, Maris JM, Mosse YP (2009). «Inhibition of ALK mutated neuroblastomas by the selective inhibitor PF-02341066». J Clin Oncol. 27 (15s. suppl; abstr 10008b).