Gen de fusión

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Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede producirse como resultado de una translocación, una deleción intersticial o una inversión cromosómica. Se ha descubierto que los genes de fusión son frecuentes en los principales tipos de neoplasias humanas.[1]​ La identificación de estos genes de fusión desempeña un papel destacado como marcador diagnóstico y pronóstico.[2]​

Historia[editar]

Esquema que muestra las formas en que puede producirse una fusión génica a nivel cromosómico.

El primer gen de fusión[1]​ se describió en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anómalo en pacientes con leucemia mieloide crónica, la primera anomalía cromosómica consistente detectada en una neoplasia maligna humana, más tarde designada cromosoma Filadelfia.[3]​ En 1973, Janet Rowley en Chicago demostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22, y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. A principios de la década de 1980, varios investigadores demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia daba lugar a la formación de un nuevo gen de fusión BCR::ABL1, compuesto por la parte 3' del gen ABL1 en el punto de rotura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen denominado BCR en el punto de rotura del cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína quimérica anormal BCR::ABL1 con capacidad para inducir leucemia mieloide crónica.

Oncogenes[editar]

Desde hace 30 años se sabe que la fusión de genes correspondientes desempeña un papel importante en la tumorigénesis.[4]​ Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir proteínas anormales mucho más activas que los genes sin fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer; entre ellos se incluyen BCR-ABL,[5]​ TEL-AML1 (LLA con t(12 ; 21)), AML1-ETO (LMA M2 con t(8 ; 21)) y TMPRSS2-ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21, que suele aparecer en el cáncer de próstata.[6]​ En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (RA) e inhibir la expresión del RA mediante el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata.[7]​ La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos, sarcomas y cáncer de próstata.[1]​[8]​ BCAM-AKT2 es un gen de fusión específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de alto grado.[9]​

Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en las neoplasias, se ha creado una base de datos especializada en aberraciones cromosómicas y fusiones génicas en el cáncer. Esta base de datos se denomina Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.[10]​

Diagnóstico[editar]

La presencia de determinadas aberraciones cromosómicas y de los genes de fusión resultantes se utiliza habitualmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas, la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos habituales empleados en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus propias deficiencias debido a la gran complejidad de los genomas del cáncer. Desarrollos recientes como la secuenciación de alto rendimiento[11]​ y los microarrays de ADN personalizados prometen la introducción de métodos más eficaces.[12]​

Evolución[editar]

La fusión de genes desempeña un papel clave en la evolución de la arquitectura genética. Podemos observar su efecto si la fusión de genes se produce en secuencias codificantes.[13]​ La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales factores que intervienen en la evolución de los genes.[14]​ Es probable que estos acontecimientos puedan producir nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión de genes se produce en la región de secuencias no codificantes, puede conducir a la regulación errónea de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia reguladora cis de otro gen. Si ocurre en secuencias codificantes, la fusión génica provoca el ensamblaje de un nuevo gen, lo que permite la aparición de nuevas funciones mediante la adición de módulos peptídicos en una proteína multidominio.[13]​ Los métodos de detección de eventos de fusión de genes a gran escala biológica pueden aportar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas.[15]​[16]​[17]​

Biosíntesis de las purinas[editar]

Las purinas adenina y guanina son dos de las cuatro bases del código genético universal que codifican la información. La biosíntesis de estas purinas se produce por vías similares, aunque no idénticas, en diferentes especies de los tres dominios de la vida, las Archaea, las Bacterias y los Eucariotas. Un rasgo distintivo importante de las vías biosintéticas de purinas en Bacterias es la prevalencia de fusiones génicas en las que dos o más enzimas biosintéticas de purinas están codificadas por un único gen[20] Dichas fusiones génicas se producen casi exclusivamente entre genes que codifican enzimas que realizan pasos secuenciales en la vía biosintética. Las especies eucariotas suelen presentar las fusiones génicas más comunes observadas en las Bacterias, pero además tienen nuevas fusiones que potencialmente aumentan el flujo metabólico.

Detección[editar]

En los últimos años, la tecnología de secuenciación de nueva generación ya está disponible para detectar eventos de fusión génica conocidos y nuevos a escala de todo el genoma. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es la secuenciación por pares del transcriptoma celular. La detección de genes de fusión se orienta principalmente hacia el análisis y la visualización de datos. Algunos investigadores ya han desarrollado una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones génicas detectadas a nivel de transcrito.[18]​

Aplicaciones en investigación[editar]

Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes informadores con los elementos reguladores de genes de interés permite a los investigadores estudiar la expresión génica. Las fusiones de genes informadores pueden utilizarse para medir los niveles de actividad de los reguladores génicos, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales requeridas), identificar varios genes que se regulan en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en células concretas.[19]​ Por ejemplo, mediante la creación de un gen de fusión de una proteína de interés y la proteína verde fluorescente, la proteína de interés puede observarse en células o tejidos mediante microscopía de fluorescencia.[20]​ La proteína sintetizada cuando se expresa un gen de fusión se denomina proteína de fusión.

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. ↑ a b c Mitelman F, Johansson B, Mertens F (April 2007). «The impact of translocations and gene fusions on cancer causation». Nature Reviews Cancer 7 (4): 233-45. PMID 17361217. S2CID 26093482. doi:10.1038/nrc2091. 
  2. ↑ Prensner JR, Chinnaiyan AM (February 2009). «Oncogenic gene fusions in epithelial carcinomas». Current Opinion in Genetics & Development 19 (1): 82-91. PMC 2676581. PMID 19233641. doi:10.1016/j.gde.2008.11.008. 
  3. ↑ «National Academy of Sciences». Science 132 (3438): 1488-501. November 1960. Bibcode:1960Sci...132.1488.. PMID 17739576. doi:10.1126/science.132.3438.1488. 
  4. ↑ Edwards PA (January 2010). «Fusion genes and chromosome translocations in the common epithelial cancers». The Journal of Pathology 220 (2): 244-54. PMID 19921709. S2CID 46435450. doi:10.1002/path.2632. 
  5. ↑ «National Academy of Sciences». Science 132 (3438): 1488-501. November 1960. Bibcode:1960Sci...132.1488.. PMID 17739576. doi:10.1126/science.132.3438.1488. 
  6. ↑ Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, Varambally S, Cao X, Tchinda J, Kuefer R, Lee C, Montie JE, Shah RB, Pienta KJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (October 2005). «Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer». Science 310 (5748): 644-8. Bibcode:2005Sci...310..644T. PMID 16254181. S2CID 85788789. doi:10.1126/science.1117679. 
  7. ↑ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, Wang X, Wu L, Li J, Hu M, Gong Y, Cheng H, Laxman B, Vellaichamy A, Shankar S, Li Y, Dhanasekaran SM, Morey R, Barrette T, Lonigro RJ, Tomlins SA, Varambally S, Qin ZS, Chinnaiyan AM (May 2010). «An integrated network of androgen receptor, polycomb, and TMPRSS2-ERG gene fusions in prostate cancer progression». Cancer Cell 17 (5): 443-54. PMC 2874722. PMID 20478527. doi:10.1016/j.ccr.2010.03.018. 
  8. ↑ Teixeira MR (December 2006). «Recurrent fusion oncogenes in carcinomas». Critical Reviews in Oncogenesis 12 (3–4): 257-71. PMID 17425505. S2CID 40770452. doi:10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40. 
  9. ↑ Deciphering the Cancer Transcriptome. 2016
  10. ↑ Mitelman F; Johansson B; Mertens F. «Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer». Archivado desde el original el 25 de mayo de 2016. Consultado el 13 de septiembre de 2014. 
  11. ↑ Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X, Sam L, Barrette T, Palanisamy N, Chinnaiyan AM (March 2009). «Transcriptome sequencing to detect gene fusions in cancer». Nature 458 (7234): 97-101. Bibcode:2009Natur.458...97M. PMC 2725402. PMID 19136943. doi:10.1038/nature07638. 
  12. ↑ Skotheim RI, Thomassen GO, Eken M, Lind GE, Micci F, Ribeiro FR, Cerveira N, Teixeira MR, Heim S, Rognes T, Lothe RA (January 2009). «A universal assay for detection of oncogenic fusion transcripts by oligo microarray analysis». Molecular Cancer 8: 5. PMC 2633275. PMID 19152679. doi:10.1186/1476-4598-8-5. 
  13. ↑ a b Durrens P, Nikolski M, Sherman D (October 2008). «Fusion and fission of genes define a metric between fungal genomes». PLOS Computational Biology 4 (10): e1000200. Bibcode:2008PLSCB...4E0200D. PMC 2557144. PMID 18949021. doi:10.1371/journal.pcbi.1000200. 
  14. ↑ Eichler EE (November 2001). «Recent duplication, domain accretion and the dynamic mutation of the human genome». Trends in Genetics 17 (11): 661-9. PMID 11672867. doi:10.1016/s0168-9525(01)02492-1. 
  15. ↑ Enright AJ, Ouzounis CA (2001). «Functional associations of proteins in entire genomes by means of exhaustive detection of gene fusions». Genome Biology 2 (9): RESEARCH0034. PMC 65099. PMID 11820254. doi:10.1186/gb-2001-2-9-research0034. 
  16. ↑ Yanai I, Derti A, DeLisi C (July 2001). «Genes linked by fusion events are generally of the same functional category: a systematic analysis of 30 microbial genomes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (14): 7940-5. Bibcode:2001PNAS...98.7940Y. PMC 35447. PMID 11438739. doi:10.1073/pnas.141236298. 
  17. ↑ Pasek S, Risler JL, Brézellec P (June 2006). «Gene fusion/fission is a major contributor to evolution of multi-domain bacterial proteins». Bioinformatics 22 (12): 1418-23. PMID 16601004. doi:10.1093/bioinformatics/btl135. 
  18. ↑ Supper J, Gugenmus C, Wollnik J, Drueke T, Scherf M, Hahn A, Grote K, Bretschneider N, Klocke B, Zinser C, Cartharius K, Seifert M (January 2013). «Detecting and visualizing gene fusions». Methods 59 (1): S24-8. PMID 23036331. doi:10.1016/j.ymeth.2012.09.013. 
  19. ↑ Hartwell, Leland H. (2011). Genetics : from genes to genomes (4th edición). New York: McGraw-Hill. pp. 533–534. ISBN 978-0073525266. 
  20. ↑ Prendergast FG, Mann KG (August 1978). «Chemical and physical properties of aequorin and the green fluorescent protein isolated from Aequorea forskålea». Biochemistry 17 (17): 3448-53. PMID 28749. doi:10.1021/bi00610a004. 

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