Impronta genética
La impronta genética o "imprinting" es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor. Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente, indicando su origen parental. Las improntas pueden ser covalentes (metilación de ADN) o no covalentes (interacciones ADN-ARN). El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimática nuclear.
En los organismos diploides las células somáticas tienen dos copias del genoma. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias o alelos, cada una de ellas heredada de un progenitor en la fertilización. En la gran mayoría de los genes de los autosomas, la expresión de ambos alelos sucede simultáneamente. Sin embargo, una pequeña proporción de los genes (<1%) está "impresa", es decir, que su expresión depende de sólo uno de los alelos. La expresión del alelo depende, por tanto, de su origen parental. La impronta genómica parental se establece en la gametogénesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homólogos es segregado al gameto. Durante la espermatogénesis o durante la ovogénesis se borran las metilaciones que venían en los cromosomas. Luego en el ovocito se vuelven a metilar, mientras que en el espermatozoide se quedan sin metilar. Los errores ocurren cuando el gameto masculino sigue metilado, cuando el gameto femenino no se metila o cuando en la embriogénesis se mantiene la impronta en unas pocas células, mientras que en otra se borran las marcas. En estos casos aparece el llamado mosaicismo. Un ejemplo de enfermedades genéticas humanas relacionadas con la impronta son el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi, ambos ligados a la misma región del cromosoma 15. Otra enfermedad llamativa es el síndrome de Beckwith-Wiedemann el cual afecta al cromosoma 11.
Un gen impreso, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado,es funcionalmente haploide, lo que elimina la protección que confiere ser diploide contra mutaciones recesivas, además, su expresión puede ser desregulada epigenéticamente. Por tanto, estos genes representan locus susceptibles de ser alterados funcionalmente tanto genética como epigenéticamente. Actualmente, existen métodos para predecir el estado de impresión del genoma, diferenciando entre genes expresados monoalélicamente y bialélicamente y estudiando ciertas características típicas de estos genes desveladas gracias el estudio de determinadas regiones donde la impronta genética es bien conocida, como la banda 11p15.5 que presenta genes impresos tales como H19 e IGF2. Así por ejemplo, se conoce que los genes impresos son deficientes en secuencias repetitivas (short interspersed transposable elements: SINEs) como Alu.
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Mecanismos de control [editar]
Cuando queremos determinar si el imprinting genómico ha sido el mecanismo responsable de una patología, primero se tiene que buscar el arbol genealógico del afectado y comprobar que la enfermedad se da por igual en los dos sexos y en todas las generaciones. Se puede sospechar del imprinting como causante de una enfermedad cuando la misma patología se expresa diferente entre los miembros de una misma familia. Una vez determinado esto, tenemos diferentes métodos de estudio para diagnosticar:
Estudios citogenéticos [editar]
Cariotipaje convencional [editar]
Haciendo un cariotipaje convencional podemos observar diferentes aberraciones cromosómicas como translocaciones o duplicaciones. Cuando observamos en un paciente estas anomalias, tenemos que cariotipar también a los progenitores para determinar si se trata de una mutación de novo o de una mutación hereditaria (imprinting o no).
FISH [editar]
Mediante esta técnica podemos determinar si la región que creemos que ha estado sometida a imprinting ha sido deleccionada, translocada o duplicada. Este método solo nos permite observar imprinting originado por delecciones u otras anomalias cromosómicas, pero no los que tienen como origen las disomias uniparentales o las mutaciones en el centro del imprinting.
Estudios moleculares [editar]
Consisten en el uso de pruebas moleculares para observar la implicación del imprinting en determinadas enfermedades.
Southern Blot [editar]
Mediante esta técnica se pueden estudiar las metilaciones del DNA. Se usan sondas específicas para el loci propensos a sufrir imprinting genómico (por ejemplo, el brazo largo del cromosoma 15, donde hay varios loci que son importantes en enfermedades como Prader-Willis o d'Angelmann). Se trata de una técnica muy sensible y específica que permite detectar las metilaciones pero no los mecanismos por los cuales se han formado. Para este método se requiere una gran muestra del paciente, pero podemos prescindir totalmente de analizar a sus progenitores.
PCR [editar]
Mediante una PCR tratada con bisulfato sódico podemos observar también los patrones de metilación. Este tratamiento con bisulfato sódico desamina las citosinas y las transforma en uracilos. Cuando las citosinas de la muestra se encuentran metiladas, el bisulfato sódico no tinene efecto y la citosina continua siendo una citosina. Grácias a estas caracterísitcas, la PCR permite hacer una distinción entre la información genética que proviene del padre y la que proviene de la madre dependiendo de los patrones de metilación.
Polimorfismos en microsatélites [editar]
Son pruebas en las que se presuponen conocimientos previos referentes a que en el genoma de los individuos hay zonas que son polimórficas (diferentes), haciendo que cada individuo sea diferente de otro. Mediante el uso de microsalitélites se puede analizar las zonas críticas del imprinting (como el ejemplo antes mencionado del cromosoma 15). Con esta técnica podemos detectar cualquier vía de formación de imprinting (deleciones/translocaciones; disomias uniparentales; mutaciones en el centro de imprinting).
