Fasudilo

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Fasudilo
Identificadores
Número CAS 103745-39-7
PubChem 3547
DrugBank DB08162
ChemSpider 3426
UNII Q0CH43PGXS
KEGG D07941
ChEBI 43871
ChEMBL 38380
Datos químicos
Fórmula C14H17N3O2S 
C1CNCCN(C1)S(=O)(=O)C2=CC=CC3=C2C=CN=C3
InChI=1S/C14H17N3O2S/c18-20(19,17-9-2-6-15-8-10-17)14-4-1-3-12-11-16-7-5-13(12)14/h1,3-5,7,11,15H,2,6,8-10H2
Key: NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N
[editar datos en Wikidata]

El fasudilo ( DCI ) es un potente vasodilatador e inhibidor de la cinasa Ro.[1]​ Desde que se descubrió, se ha utilizado para el tratamiento del vasoespasmo cerebral, que a menudo se debe a una hemorragia subaracnoidea,[2]​ así como para mejorar el deterioro cognitivo observado en los pacientes con accidente cerebrovascular. Se ha descubierto que es eficaz para el tratamiento de lahipertensión pulmonar.[3]​ Se ha demostrado que el fasudilo podría mejorar la memoria en ratones normales, identificando al fármaco como un posible tratamiento para la pérdida de memoria relacionada con la edad o neurodegenerativa.[4]​[5]​[6]​

Ha sido aprobado para uso en Japón y China desde 1995, pero no ha sido aprobado por la FDA o por la Agencia Europea de Medicamentos.[7]​

Mecanismo molecular[editar]

El fasudilo (HA-1077) es un inhibidor selectivo de las cinasas RoA/Ro (ROCK).[8]​ La ROCK es una enzima que juegos una función importante en mediar vasoconstricción y remodelación vascular en la patogenia de la hipertensión pulmonar. La ROCK induce vasoconstricción por fosforilar la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadenas ligeras de miosina, así disminuyendo la actividad de dicha fosfatasa y favoreciendo la contracción del músculo liso vascular.[8]​

Expresión de ECA[editar]

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una enzima que catalizea la conversión de angiotensina-I (Ang-I) a angiotensina-II (Ang-II). Ang-II es una hormona peptídica qué incrementa la presión sanguínea al estimular vasoconstricción y secreción de aldosterona. La cinasa Ro aumenta la expresión de ECA y su actividad en la hipertensión pulmonar. Al inhibir ROCK con fasudilo, se reduce la ECA y Ang-II circulantes, conduciendo a una disminución en la presión vascular pulmonar.[9]​

Expresión de óxido nítrico sintasa[editar]

La óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) media la producción del vasodilator óxido nítrico (NO). Cultivos de célula arteriales pulmonares tratadas con fasudilo mostraron un aumento significativo en los niveles de ARNm de eNOS dependiente de la dosis, y la vida media de los ARNm de eNOS aumentaron dos veces. Estos hallazgos sugirieron que la inhibición de ROCK con fasudilo aumenta la expresión de la eNOS por estabilizar los ARNm de eNOS, el cual contribuyó a un aumento de los niveles de NO para favorecer la vasodilatación.[10]​

ERK Activación[editar]

Los efectos proliferativos de ROCK en las células endoteliales vasculares se debe a la activación de la cinasa regulada por señal extracelular (ERK).[11]​ ERK media la proliferación celular vía la fosforilación de p27Kip1, por ello acelerando el índice de degradación de p27Kip1. p27Kip1 es un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina (CDK) el cual regula a la baja el ciclo celular al unirse al complejo ciclina-CDK.[12]​[13]​ Células de músculo lisas arteriales pulmonares humanas tratadas con fasudilo mostraron una disminución en la proliferación celular en una manera dependiente de la dosis. El fasudilo también disminuye la actividad ERK, así como aumenta los niveles de p27Kip1. Esto sugiere que los efectos antiproliferativos del fasudilo se deben la disminución de la actividad ERK vía la inhibición de ROCK.[11]​

Véase también[editar]

  • Ripasudilo, un derivado del fasudilo empleado para tratar glaucoma e hipertensión ocular

Referencias[editar]

  1. ↑ «Drug Found That Could Reduce Risk Of Alzheimer's». 
  2. ↑ «[Treatment of cerebral vasospasm by a protein kinase inhibitor AT 877]». Nō to Shinkei - Brain and Nerve (en japonés) 45 (9): 819-24. Sep 1993. PMID 8217408. 
  3. ↑ «Rho-kinase inhibitors show promise in pulmonary hypertension». Expert Opinion on Investigational Drugs 14 (9): 1157-9. Sep 2005. PMID 16144499. doi:10.1517/13543784.14.9.1157. 
  4. ↑ «Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory». Behavioral Neuroscience 123 (1): 218-23. Feb 2009. PMC 2701389. PMID 19170447. doi:10.1037/a0014260. 
  5. ↑ «Fasudil hydrochloride ameliorates memory deficits in rat model of streptozotocin-induced Alzheimer's disease: Involvement of PI3-kinase, eNOS and NFκB». Behavioural Brain Research 351: 4-16. October 2018. PMID 29807069. doi:10.1016/j.bbr.2018.05.024. 
  6. ↑ «Protective effects of the ROCK inhibitor fasudil against cognitive dysfunction following status epilepticus in male rats». Journal of Neuroscience Research 97 (4): 506-519. April 2019. PMID 30421453. doi:10.1002/jnr.24355. 
  7. ↑ «Effect of fasudil hydrochloride, a protein kinase inhibitor, on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms after aneurysmal subarachnoid hemorrhage». Neurologia Medico-Chirurgica 46 (9): 421-8. September 2006. PMID 16998274. doi:10.2176/nmc.46.421. 
  8. ↑ a b «Rho kinase inhibitor HA-1077 prevents Rho-mediated myosin phosphatase inhibition in smooth muscle cells». American Journal of Physiology. Cell Physiology 278 (1): C57-65. Jan 2000. PMID 10644512. doi:10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57. 
  9. ↑ «Rho kinase inhibition activates the homologous angiotensin-converting enzyme-angiotensin-(1-9) axis in experimental hypertension». Journal of Hypertension 29 (4): 706-15. Apr 2011. PMID 21330937. doi:10.1097/HJH.0b013e3283440665. 
  10. ↑ «Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase». Circulation 106 (1): 57-62. Jul 2002. PMID 12093770. doi:10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab. 
  11. ↑ a b «Fasudil inhibits platelet-derived growth factor-induced human pulmonary artery smooth muscle cell proliferation by up-regulation of p27kip¹ via the ERK signal pathway». Chinese Medical Journal 124 (19): 3098-104. Oct 2011. PMID 22040563. 
  12. ↑ «The p42/p44 mitogen-activated protein kinase activation triggers p27Kip1 degradation independently of CDK2/cyclin E in NIH 3T3 cells». The Journal of Biological Chemistry 276 (37): 34958-65. Sep 2001. PMID 11418594. doi:10.1074/jbc.m101714200. 
  13. ↑ «Mevastatin can cause G1 arrest and induce apoptosis in pulmonary artery smooth muscle cells through a p27Kip1-independent pathway». Circulation Research 92 (5): 501-9. Mar 2003. PMID 12600884. doi:10.1161/01.RES.0000061180.03813.0F. 
Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Fasudilo&oldid=148358476»