Amilina

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Polipéptido Amiloide de los Islotes
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda en Human Uniprot: PDBeRCSB
Identificadores
Símbolos IAPP (HUGO: 5329); DAP; IAP
Identificadores externos OMIM147940 GeneCardsGen IAPP
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 3375 n/a
UniProt P10997 n/a
RefSeq (mRNA) NM_000415.2 n/a

La amilina, polipéptido amiloide de los islotes o IAPP (del inglés: islet amyloid polypeptide) es una hormona peptídica de 37 residuos secretada por las células beta pancreáticas al mismo tiempo que la insulina (alrededor de la razón 1:100 amilina a insulina).[1]

Importancia clínica[editar]

El islote, o polipéptido amiloide insulinoma (IAPP, o amilina) es comúnmente encontrado en los islotes pancreáticos de pacientes sufriendo de diabetes mellitus tipo 2, o albergando un insulinoma. Mientras que la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde ya algún tiempo,[2] ha sido más difícil establecer una función causante directa para la amilina. Resultados recientes sugieren que la amilina, como el relacionado beta-amiloide (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer, puede inducir muerte celular apoptótica en células beta que producen insulina, un efecto que podría ser relevante en el desarrollo de la diabetes tipo 2.[3] Finalmente, un estudio reciente informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina.[4]

Función[editar]

La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico. El péptido es secretado de los islotes pancreáticos hacia el torrente sanguíneo y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina. La función metabólica de la amilina es caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes (especialmente la glucosa) en el plasma sanguíneo.[5] Por lo tanto funciona como un compañero sinérgico a la insulina, y es cosecretado por las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto en general de la amilina de reducir la velocidad de aparición (Ra) de una comida es mediada a través de una reducción coordinada de la ingesta de alimentos, disminución del vaciamiento gástrico, inhibición de la secreción digestiva (ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis). La aparición de glucosa nueva es frenada vía la inhibición de la secreción de la hormona gluconeogénica glucagon. Estas acciones, que son mayoritariamente mediadas vía una parte del tronco cerebral sensible a la glucosa, el área postrema, podrían ser anuladas durante la hipoglucemia. Ellos reducen colectivamente la demanda total de insulina.[6] La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.[5]

El bloqueo de genes de la amilina en roedores son conocidos por no lograr alcanzar la anorexia normal luego del consumo de comida. Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos, se cree que es responsable de los efectos anorexígenos.

Estructura[editar]

Secuencia de aminoácidos de la amilina con los puentes disulfuro y sitios de clivaje de la enzima degradante de insulina indicadas con flechas.

La forma humana de la IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de la cisteína 2 y 7. Ambos el C-terminal y el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina.[7] La IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro. Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta e insulinomas.[7] Las estructuras amiloides fibrilares también parecen tener un efecto citotóxico en cultivos celulares. Estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no son necesariamente la forma más tóxica de amiloide proteico/peptídico en general. Un péptido que no forma fibrillas (1-19 residuos de una amilina humana) es tan tóxico como el péptido de longitud completa pero el segmento respectivo de una amilina de rata no lo es.[8] [9] [10] También fue demostrado por espectroscopia de resonancia magnética nuclear que los fragmentos 20-29 de la amilina humana fragmentan membranas.[11] Las ratas y ratones tienen seis sustituciones (tres que son sustituciones prolinas en las posiciones 25, 28, y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides. La IAPP de ratas no es tóxica para las células beta, incluso sobreexpresadas.

Historia y Nomenclatura[editar]

La IAPP fue identificada independientemente por dos grupos como la componente principal de los depósitos de islotes amiloides asociados a la diabetes en 1987.[12] [13]

La diferencia en nomenclatura es en gran parte geográfica; los investigadores europeos tienden a preferir IAPP mientras que los investigadores estadounidenses tienden a preferir amylin (amilina). Algunos investigadores desalientan el uso de "amylin" (amilina) con el argumento de que podría ser confundido con la compañía farmacéutica Amylin Pharmaceuticals.

Farmacología[editar]

Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones prolinas en las posiciones 25, 26, y 29, o pramlintida (nombre de marca Symlin), fue recientemente aprobada para el uso de pacientes adultos con ambos diabetes mellitus tipo 1 and diabetes mellitus tipo 2. La insulina y pramlintida, inyectadas separadamente pero ambas antes de una comida, trabajan juntas para controlar la excursión de glucosa después de comer.[14]

La amilina es en parte degradada por la enzima degradante de insulina.[15]

Receptores[editar]

Parece que hay por lo menos tres complejos de receptores que se unen a la amilina con alta afinidad. Los tres complejos contienen un receptor de calcitonina en su núcleo, más una de tres proteínas modificantes de la actividad receptora, RAMP1, RAMP2, o RAMP3.[16]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. «Entrez Gene: IAPP islet amyloid polypeptide».
  2. Hayden MR (2002). «Islet amyloid, metabolic syndrome, and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus». JOP 3 (5):  pp. 126–38. PMID 12221327. 
  3. Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA (1994). «Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus». Nature 368 (6473):  pp. 756–60. doi:10.1038/368756a0. PMID 8152488. 
  4. Roth JD and al. (2008). «Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: Evidence from nonclinical and clinical studies». PNAS 105 (20):  pp. 7257–7262. doi:10.1073/pnas.0706473105. PMID 18458326. 
  5. a b Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, et al. (1994). «Molecular physiology of amylin». J. Cell. Biochem. 55 Suppl:  pp. 19–28. doi:10.1002/jcb.240550004. PMID 7929615. 
  6. Ratner RE, Dickey R, Fineman M, Maggs DG, Shen L, Strobel SA, Weyer C, Kolterman OG (2004). «Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial». Diabet Med 21 (11):  pp. 1204–12. doi:10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x. PMID 15498087. 
  7. a b Roberts AN, Leighton B, Todd JA, et al. (1990). «Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (24):  pp. 9662–6. doi:10.1073/pnas.86.24.9662. PMID 2690069. 
  8. Brender JR, Lee EL, Cavitt MA, Gafni A, Steel DG, Ramamoorthy A (May 2008). «Amyloid fiber formation and membrane disruption are separate processes localized in two distinct regions of IAPP, the type-2-diabetes-related peptide». J. Am. Chem. Soc. 130 (20):  pp. 6424–9. doi:10.1021/ja710484d. PMID 18444645. 
  9. Brender JR, Hartman K, Reid KR, Kennedy RT, Ramamoorthy A (November 2008). «A Single Mutation in the Non-Amyloidogenic Region of IAPP (Amylin) Greatly Reduces Toxicity». Biochemistry 47 (48):  pp. 12680–8. doi:10.1021/bi801427c. PMID 18989933. 
  10. Nanga RP, Brender JR, Xu J, Veglia G, Ramamoorthy A (November 2008). «Structures of Rat and Human Islet Amyloid Polypeptide IAPP1–19 in Micelles by NMR Spectroscopy». Biochemistry 47 (48):  pp. 12689–97. doi:10.1021/bi8014357. PMID 18989932. 
  11. Brender JR, Dürr UH, Heyl D, Budarapu MB, Ramamoorthy A (September 2007). «Membrane Fragmentation by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes». Biochim. Biophys. Acta 1768 (9):  pp. 2026–9. doi:10.1016/j.bbamem.2007.07.001. PMID 17662957. 
  12. Cooper GJ, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KB (1987). «Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients». Proc Natl Acad Sci USA 84 (23):  pp. 8628–32. doi:10.1073/pnas.84.23.8628. PMID 3317417. 
  13. Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Hayden DW, O'Brien TD, Johnson KH (1987). «Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells». Proc Natl Acad Sci USA 84 (11):  pp. 3881–3885. doi:10.1073/pnas.84.11.3881. PMID 3035556. 
  14. «SYMLIN (pramlintide acetate)». Amylin Pharmaceuticals, Inc. (2006). Consultado el 28-05-2008.
  15. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (October 2006). «Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism». Nature 443 (7113):  pp. 870–4. doi:10.1038/nature05143. PMID 17051221. 
  16. Hay DL, Christopoulos G, Christopoulos A, Sexton PM (2004). «Amylin receptors: molecular composition and pharmacology». Biochem Soc Trans 32 (5):  pp. 865–7. doi:10.1042/BST0320865. PMID 15494035.