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Citrulinización o deiminación es la conversión del aminoácido arginina que forma parte de una proteína al aminoácido citrullina. La citrulina no es uno de los 20 aminoácidos codificados por el ADN en el código genético, sino que es el resultado de una modificación postraduccional. La citrulinización es un proceso distinto a la formación del aminoácido libre citrulina, que forma parte del ciclo de la urea o como bioproducto de enzimas de la familia del óxido nítrico sintasa.
Las enzimas arginina deiminasas (AIDs) catalizan la deiminación de la arginina libre, mientras que las peptidil arginina deiminada (PADs) reemplazan el grupo imina (=NH) por un grupo de cetona (=O). La arginina esta cargada positivamente a pH neutro, mientras que la citrulina no tiene carga. Esto aumenta la hidrofobicidad de la proteína, lo que puede inducir cambios en el plegamiento de dicha proteina, afectando a su estructura y función.
El sistema inmunitario puede atacar proteínas citrulinadas, generandose enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM). La prueba para detectar la presencia de anticuerpos contra los péptidos citrulinados es altamente especifica (88–96%) para artritis reumatoide, tan sensible como factor reumatoide (70–78%) para el diagnostico de la AR, y es detectable incluso antes del inicio de la enfermedad clínica.[1]
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En la reacción de arginina a citrulina, uno de los átomos de nitrógeno terminales de la cadena lateral de la arginina se reemplaza por un oxígeno. Así, la carga positiva de la arginina (a pH fisiológico) se pierde, alterando la estructura terciaria de la proteína. La reacción utiliza una molécula de agua y genera amoníaco como subproducto.
Subtipos de enzimas PAD
Las enzimas PAD se encuentran en cordados pero no en animales inferiores. En mamíferos se han encontrado cinco isoformas de PAD: PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 y PAD6. En un momento se pensó que PAD5 era un isotipo único en humanos, sin embargo, se demostró que era homólogo a PAD4. Estos isotipos difieren en sus distribuciones celulares y tisulares.
La expresión de PAD1 ha sido detectada en la epidermis y el útero, y actúa en citrulinización de laqueratina y filagrina, componentes claves de los queratinocitos.[3]
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Enfermedades autoinmunes
En artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes como artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico y sindrome de Sjögren, a menudo autoanticuerpos atacan a proteínas citrulinadas. La presencia de anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados es una prueba estándar para la artritis reumatoide, y está asociada con una enfermedad más severa. Las proteínas citrulinadas son también encontradas en restos de células en enfermedad de alzheimer, y en fumadores. La citrulinización parece ser parte del mecanismo que estimula el sistema inmunitario en enfermedades autoinmunes. Sin embargo, proteínas citrulinadas también pueden ser encontradas en mucosa de colon sano.[4][5][6][7][8][9]
El primer libro de texto completo sobre deiminación se publicó en 2014.[10]
- ↑ «Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis». Clin. Chem. 53 (3): 498-504. March 2007. PMID 17259232. doi:10.1373/clinchem.2006.078063.
- ↑ «Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis». J. Rheumatol. 34 (8): 1658-63. August 2007. PMID 17611988. Archivado desde el original el 20 de febrero de 2008. Consultado el 7 de octubre de 2009.
- ↑ a b Vossenaar, Erik R.; Albert J.W. Zendman; Walther J. van Venrooij; Ger J.M. Pruijn (November 2003). «PAD, a growing family of citrullinating enzymes: genes, features and involvement in disease». BioEssays 25 (11): 1106-1118. PMID 14579251. doi:10.1002/bies.10357.
- ↑ Enzyme-activating antibodies revealed as marker for most severe form of rheumatoid arthritis, Science Daily, May 22, 2013
- ↑ Autoantibodies: Double Agents in Human Disease, Sci Transl Med, May 22, 2013
- ↑ Erosive Rheumatoid Arthritis Is Associated with Antibodies That Activate PAD4 by Increasing Calcium Sensitivity, Sci Transl Med, May 22, 2013
- ↑ Vander Cruyssen, B.; Peene, I.; Cantaert, T.; Hoffman, I.E.A.; De Rycke, L.; Veys, E.M.; De Keyser, F. (2005). «Anti-citrullinated protein/peptide antibodies (ACPA) in rheumatoid arthritis: Specificity and relation with rheumatoid factor». Autoimmunity Reviews 4 (7): 468-474. PMID 16137613. doi:10.1016/j.autrev.2005.04.018.
- ↑ Can Smoking Trigger Autoimmunity in RA? Scientists seek to connect the dots between smoking and rheumatoid arthritis, By Debra Dreger
- ↑ Bennike, Tue Bjerg; Ellingsen, Torkell; Glerup, Henning; Bonderup, Ole Kristian; Carlsen, Thomas Gelsing; Meyer, Michael Kruse; Bøgsted, Martin; Christiansen, Gunna et al. (2017). «Proteome Analysis of Rheumatoid Arthritis Gut Mucosa». Journal of Proteome Research 16 (1): 346-354. PMID 27627584. doi:10.1021/acs.jproteome.6b00598.
- ↑ Nicholas, AP; Bhattacharya, SK (2014). Protein Deimination in Human Health and Disease. New York: Springer. ISBN 978-1-4614-8317-5.