Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados

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Los Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) o Anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) son una clase de autoanticuerpos dirigidos contra una o más proteínas del propio individuo. Estos autoanticuerpos son frecuentemente detectados en la sangre de pacientes con artritis reumatoide. El principal epítope que reconocen estos anticuerpos es la filagrina,[1] y existe reactividad cruzada entre estos anticuerpos y los factores antikeratina y antiperinuclear.[2]

Muchas proteínas con función estructural, tales como la filagrina, keratina y las histonas, siguen una vía común de modificaciones postraduccionales en las que participa una enzima llamada peptidil arginina deaminasa; esta enzima actúa sobre los residuos de arginina de las proteínas eliminando el grupo amino terminal. La modificación postraduccional convierte los residuos de arginina en citrulina, lo que causa la pérdida de la carga positiva del aminoácido y como consecuencia importantes modificaciones en las interacciones del residuo con sus vecinos. Esta modificación tiene importantes consecuencias estructurales, favoreciendo la formación de filamentos.[3] [4]

Durante procesos inflamatorios, los residuos de arginina presentes en algunas proteínas tales como la vimentina, también pueden ser enzimáticamente convertidos en citrulina por medio de un proceso conocido como citrulinación, y, si su forma es significativamente alterada, estas proteínas pueden ser vistas como antígenos por el sistema inmune, generando por lo tanto una respuesta inmune.[5] Las ACPAs han demostrado ser un poderoso biomarcador que permite el diagnóstico de la artritis reumatoide en etapas muy tempranas de la enfermedad.

En julio del año 2010 se introdujo el Criterio de Clasificación de la Artritis Reumatoide ACR/EULAR 2010.[6] Este nuevo criterio de clasificación incluye los ensayos con anti-CCP, y sobreescribe los viejos criterios de score para la artritis reumatoide (ACR criteria of 1987).

Historia[editar]

La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas citrulinadas en pacientes con artritis reumatoide fue descrita por primera vez a mediados de los años 1970, mientras se investigaba la base bioquímica de la reactividad de anticuerpos contra keratina y filagrina.[7] [8] En el año 1998 Schellkens describe la existencia de anticuerpos anti peptidos citrulinados en pacientes con artritis reumatoidea,[3] y un año después Van Jaarsveld demuestra la especificidad para esta enfermedad.[4] Estudios subsecuentes demostraron que los autoanticuerpos de los pacientes con AR reaccionaban con una serie de antígenos citrulinados diferentes, entre los que se incluyen fibrinógeno, vimentina y el Antígeno Nuclear 1 des-iminado del Virus de Epstein-Barr.[9] [10] [11] La vimentina es miembro de la familia de proteínas llamada filamentos intermedios. Varios ensayos para la detección de anti-CCP fueron desarrollados a lo largo de los años, primero empleando Vimentina Mutada Citrulinada (ensayo anti-MCV), péptidos derivados de la filagrina (ensayos anti-CCP), y contra péptidos virales citrulinados (anti-VCP).[12] [13]

En el año 2010, los análisis para la detección de antígenos citrulinados se han convertido en una parte importante de los criterios de clasifición internacional para la artritis reumatoide.[6]

Significado clínico[editar]

En un estudio comparativo del año 2007, han demostrado tener una sensibilidad de entre el 69,6% y el 77,5% y una especificidad de entre el 87,5% y el 96,41%.[14] A pesar del excelente desempeño de estos inmunoensayos, tales como por ejemplo los ensayos anti-CCP, únicamente proveen una sensibilidad comparable con la del factor reumatoide (FR). Es mas, los análisis entre la correlación entre los títulos de anticuerpos anti-CCP con la actividad de la artritis reumatoide conducen a resultados contradictorios.[15] [16] Desafortunadamente. estos antígenos artificiales no son expresados en los tejidos afectados, y por lo tanto, probablemente no una correlación directa con la patogénesis de la artritis reumatoide.[cita requerida]

Sin embargo se han desarrollado nuevos ensayos que utilizan ACPAs. Un autoantígeno muy prometedor es la vimentina citrulinada, y una herramienta muy adecuada para el estudio de estas enfermedades autoinmunes sistémicas. La vimentina es secretada y citrulinada por los macrófagos en respuesta a la apoptosis, o debido a la presencia de citoquinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa.[17] [18]

Se han desarrollado nuevos ELISA a partir de vimentina citrulinada genéticamente modificada (vimentina citrulinada mutada o VCM), una isoforma de vimentina natural que optimiza el desempeño de estos ensayos.[9] [19] Se destacan los resultados de un estudio recientemente publicado que sugieren un alto valor diagnóstico para los ensayos anti-MCV en pacientes con artritis reumatoide con anticuerpos anti-CCP negativos.

Dado que las ACPA son mas específicas que el factor reumatoide, son utilizadas para distinguir entre varias causas diferentes de artritis.[20] Los ensayos nóveles pueden ser útiles para monitorear la actividad de la enfermedad y los efectos de la terapia.[21]

Valores de referencia[editar]

Los Rangos de referencia para análisis sanguíneos de anticuerpos antiproteínas citrulinadas son:

Negativo Bajo/positivo débil Moderadamente positivo Alto/fuertemente positivo Unidad
< 20[22] 20 – 39[22] 40 - 59[22] > 60[22] EU[22]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Detrick, Barbara (2006). Manual of molecular and clinical laboratory immunology. Washington D.C.: ASM Press. p. 1037. ISBN 1-55581-364-X. 
  2. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ (January 1998). «Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies». J. Clin. Invest. 101 (1):  pp. 273–81. doi:10.1172/JCI1316. PMID 9421490. PMC 508564. http://www.jci.org/articles/view/1316.  PMC 508564
  3. a b Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB and van Venrooij WJ (1998). «Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies.». J Clin Invest 17:  pp. 273-81. doi:10.1172/JCI1316. 
  4. a b van Jaarsveld CH, ter Borg EJ, Jacobs JW, Schellekens GA, Gmelig-Meyling FH, van Booma-Frankfort C, de Jong BA, van Venrooij WJ, Bijlsma JW. (1999). «The prognostic value of the antiperinuclear factor, anti-citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis.». Clin Exp Rheumatol. 17 (6):  pp. 689-97. PMID 10609067. 
  5. Raptopoulou A, Sidiropoulos P, Katsouraki M, Boumpas DT (2007). «Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts». Crit Rev Clin Lab Sci 44 (4):  pp. 339–63. doi:10.1080/10408360701295623. PMID 17558653. http://www.informaworld.com/openurl?genre=article&doi=10.1080/10408360701295623&magic=pubmed%7C%7C1B69BA326FFE69C3F0A8F227DF8201D0. 
  6. a b Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. (September 2010). «2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative». Ann. Rheum. Dis. 69 (9):  pp. 1580–8. doi:10.1136/ard.2010.138461. PMID 20699241. http://www.rheumatology.org/practice/clinical/classification/ra/2010_revised_criteria_classification_ra.pdf. 
  7. Young BJ, Mallya RK, Leslie RD, Clark CJ, Hamblin TJ (July 1979). «Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis». Br Med J 2 (6182):  pp. 97–9. doi:10.1136/bmj.2.6182.97. PMID 111762. 
  8. Sebbag M, Simon M, Vincent C, et al. (June 1995). «The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies». J. Clin. Invest. 95 (6):  pp. 2672–9. doi:10.1172/JCI117969. PMID 7539459. 
  9. a b Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, et al. (2004). «Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin». Arthritis Res. Ther. 6 (2):  pp. R142–50. doi:10.1186/ar1149. PMID 15059278. PMC 400433. http://arthritis-research.com/content/6/2/R142. 
  10. Pratesi F, Tommasi C, Anzilotti C, Chimenti D, Migliorini P (March 2006). «Deiminated Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 is a target of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis». Arthritis Rheum. 54 (3):  pp. 733–41. doi:10.1002/art.21629. PMID 16508937. 
  11. Bang H, Egerer K, Gauliard A, et al. (August 2007). «Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis». Arthritis Rheum. 56 (8):  pp. 2503–11. doi:10.1002/art.22817. PMID 17665451. http://www3.interscience.wiley.com/journal/114298035/abstract. 
  12. MeSH: cyclic+citrullinated+peptide (en inglés)
  13. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al. (June 2007). «Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis». Annals of Internal Medicine 146 (11):  pp. 797–808. PMID 17548411. 
  14. Coenen D, Verschueren P, Westhovens R, Bossuyt X (March 2007). «Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis». Clin. Chem. 53 (3):  pp. 498–504. doi:10.1373/clinchem.2006.078063. PMID 17259232. http://www.clinchem.org/cgi/content/full/53/3/498. 
  15. van Gaalen F, Ioan-Facsinay A, Huizinga TW, Toes RE (1 de noviembre de 2005). «The devil in the details: the emerging role of anticitrulline autoimmunity in rheumatoid arthritis». J. Immunol. 175 (9):  pp. 5575–80. PMID 16237041. http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/175/9/5575. 
  16. Greiner A, Plischke H, Kellner H, Gruber R (June 2005). «Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-citrullin antibodies, and IgM and IgA rheumatoid factors with serological parameters of disease activity in rheumatoid arthritis». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1050:  pp. 295–303. doi:10.1196/annals.1313.031. PMID 16014545. http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&fecha=2005&volumen=1050&spage=295. 
  17. Asaga H, Yamada M, Senshu T (February 1998). «Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages». Biochem. Biophys. Res. Commun. 243 (3):  pp. 641–6. doi:10.1006/bbrc.1998.8148. PMID 9500980. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-291X(98)98148-7. 
  18. Mor-Vaknin N, Punturieri A, Sitwala K, Markovitz DM (January 2003). «Vimentin is secreted by activated macrophages». Nat. Cell Biol. 5 (1):  pp. 59–63. doi:10.1038/ncb898. PMID 12483219. http://www.nature.com/ncb/journal/v5/n1/abs/ncb898.html. 
  19. Soós L, Szekanecz Z, Szabó Z, et al. (August 2007). «Clinical evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin by ELISA in rheumatoid arthritis». J. Rheumatol. 34 (8):  pp. 1658–63. PMID 17611988. http://www.jrheum.com/subscribers/07/08/1658.html. 
  20. Avouac J, Gossec L, Dougados M (July 2006). «Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review». Ann. Rheum. Dis. 65 (7):  pp. 845–51. doi:10.1136/ard.2006.051391. PMID 16606649. PMC 1798205. http://ard.bmj.com/cgi/content/full/65/7/845. 
  21. Nicaise Roland P, Grootenboer Mignot S, Bruns A, et al. (2008). «Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy». Arthritis Res. Ther. 10 (6):  pp. R142. doi:10.1186/ar2570. PMID 19077182. PMC 2656247. http://arthritis-research.com/content/10/6/R142. 
  22. a b c d e > Autoantibodies associated with rheumatic diseases > Reference ranges Retrieved on April 29, 2010