Tofacitinib

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda

Tofacitinib (nombres comerciales Xeljanz y Jakvinus ), anteriormente conocida como tasocitinib,[1] CP-690550[2] es un fármaco de la clase de los inhibidores de la Janus quinasa (JAK), descubierto y desarrollado por los Institutos Nacionales de Salud y Pfizer. Actualmente está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) en Estados Unidos y otros países. Ha demostrado su eficacia en un estudio Fase 3 para el tratamiento de la psoriasis. Está en estudio para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales, y otras enfermedades inmunológicas, así como para la prevención de rechazo en el trasplante de órganos.

Mecanismo[editar]

Es un inhibidor de la enzima Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK 3), lo que significa que interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, que transmite la información extracelular en el núcleo celular, influyendo en la transcripción del ADN.[3]

En un ratón con artritis establecida, tofacitinib mejoró rápidamente la enfermedad mediante la inhibición de la producción de mediadores inflamatorios y la supresión de genes STAT1-dependiente en tejido de las articulaciones. Esta eficacia en este modelo de enfermedad correlacionada con la inhibición de las vías de señalización de JAK1 y JAK3, lo que sugiere que tofacitinib puede ejercer un beneficio terapéutico a través de vías que no son exclusivos a la inhibición de JAK3.[4]

La historia de Investigación[editar]

La importancia potencial de inhibición de JAK3 fue descubierto por primera vez en el laboratorio de John O'Shea, inmunólogo en el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).[5] En 1994, Pfizer fue abordado por el NIH para formar una asociación público-privada con el fin de evaluar y llevar al mercado los compuestos experimentales basadas en esta investigación.[5] Pfizer inicialmente declinó la asociación, pero estuvo de acuerdo en 1996, después de la eliminación de una política de NIH dictando que el precio de mercado de un producto que resulta de tal asociación tendría que ser acorde con la inversión de los ingresos de los contribuyentes pública y las "necesidades de salud y seguridad del público."[5] Pfizer trabajó con el laboratorio de O'Shea para definir la estructura y función de JAK3 y sus receptores, y luego manejaron el descubrimiento de fármacos, desarrollo preclínico y clínico de tofacitinib desarrollo en el local.[6]

En noviembre de 2012, El FDA aprobó tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoide.[6]

Un estudio de 2014 mostró que el tratamiento tofacitinib fue capaz de convertir los tejidos de grasa blanca en grasa marrón que es más activa metabólicamente, lo que sugiere que puede tener aplicaciones potenciales en el tratamiento de la obesidad.[7]

Estudios Clínicos[editar]

Artritis Reumatoide[editar]

La fase II de estudios clínicos se probo la droga en pacientes con artritis reumatoide que no habían respondido a la terapia DMARD. En un estudio de monoterapia tofacitinib, el puntaje ACR mejoro un 20% (ACR-20) en el 67% de los pacientes en comparación con el 25% que recibieron placebo; y un estudio que combina la droga con metotrexato logró un ACR-20 en el 59% de los pacientes en comparación con 35% que recibieron solo metotrexato . En un estudio de psoriasis, la puntuación PASI mejorado por al menos 75% entre 25 y 67% de los pacientes, dependiendo de la dosis, en comparación con el 2% en el grupo placebo.[8]

Los efectos secundarios más importantes en los estudios de fase II fueron la incrementación de los niveles de colesterol en la sangre (12 a 25 mg / LDL dl y HDL 8 a 10 mg / dl) y neutropenia.[8] Las investigaciones en fase III del fármaco en la artritis reumatoide se inició en 2007 y está previsto que durará hasta enero de 2015.[9]

En abril de 2011, cuatro pacientes murieron después de comenzar los estudios clínicos con tofacitinib. Según Pfizer, sólo uno de los cuatro muertes se relacionó con tofacitinib.[10]

Tres estudios en la fase III para la AR habían reportado resultados positivos.[11]

En noviembre de 2012, el FDA aprobó tofacitinib "para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han tenido una respuesta inadecuada o que son intolerantes al metotrexato."[12]

Psoriasis[editar]

Tofacitinib ha demostrado su eficacia para la psoriasis de placa en aleatorizado en la fase 3 en las investigaciones controlados cuando son comparadas con el placebo y con etanercept.[13] [14]

Colitis ulcerosa[editar]

El estudio OCTAVE de tofacitinib en la colitis ulcerosa inició en 2012. En la actualidad está reclutando pacientes, aunque la página ensayos NIH afirma que esperan que el juicio se cierre en junio de 2015.[15]

Vitíligo[editar]

IEn un estudio en junio de 2015, una mujer de 53 años de edad, con vitiligo mostró notable mejoría después de tomar tofacitinib durante cinco meses.[16]

Dermatitis atópica[editar]

Los resultados del uso de tofacitinib en 6 pacientes con dermatitis atópica recalcitrante se publicó en el septiembre de 2015. Todos vieron mejoría en su dermatitis atópica sin eventos adversos.[17]

Seguridad y efectos secundarios[editar]

Tofacitinib no fue aprobado por las agencias reguladoras europeas.[18] Los estudios en animales con tofacitinib mostraron cierta carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad.[19]

Advertencias y precauciones[editar]

Xeljanz requiere tener una advertencia en la etiqueta sobre posibles lesiones y muertes debido a problemas tales como infecciones, linfoma y otros tumores malignos que pueden surgir del uso de este medicamento.[12] Las infecciones graves que conducen a la hospitalización o la muerte, incluyendo la tuberculosis y, hongos bacteriana invasiva, viral y otras infecciones oportunistas, han ocurrido en pacientes tratados con tofacitinib. El virus Epstein Barr post-trasplante trastorno linfoproliferativo incrementa el ritmo en pacientes con trasplante renal tratados con tofacitinib. Los pacientes se les advierte para evitar el uso de citrato de tofacitinib durante una "grave infección activa, incluyendo infecciones localizadas." Se aconseja a los médicos que utilicen con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de perforaciones gastrointestinales. Vigilancia de Laboratorio se recomienda debido a los posibles cambios en los linfocitos, neutrófilos, hemoglobina, enzimas hepáticas y lípidos. Tofacitinib afirma tener ninguna contraindicación, sin embargo, se le recomienda a los médicos que reduscan la dosis del paciente cuando se combina con "inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)", tales como ketoconazol), o uno o más medicamentos combinados que dan como resultado tanto la inhibición moderada del CYP3A4 y potente inhibición de la CYP2C19 tales como fluconazol. Por otra parte, "las vacunas" con vacunas vivas deben ser evitados.[19]

Reacciones adversas[editar]

Las reacciones adversas con mayor frecuencia durante los primeros tres meses en los estudios clínicos controlados (incidencia mayor o igual al 2% de los pacientes tratados con tofacitinib monoterapia citrato o en combinación con FARME) fueron superiores infecciones de las vías respiratorias, dolor de cabeza, diarrea y nasofaringitis (el "resfriado común").[19]

Referencias[editar]

  1. Herper, Matthew (2 de marzo de 2011). «Why Pfizer’s Biggest Experimental Drug Got A Name Change». Forbes. Consultado el 3 de marzo de 2011. 
  2. Kremer, J. M.; Bloom, B. J.; Breedveld, F. C.; Coombs, J. H.; Fletcher, M. P.; Gruben, D.; Krishnaswami, S.; Burgos-Vargas, R. N.; Wilkinson, B.; Zerbini, C. A. F.; Zwillich, S. H. (2009). «The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo». Arthritis & Rheumatism 60 (7): 1895-1905. PMID 19565475. doi:10.1002/art.24567. 
  3. «Tasocitinib». Drugs in R&D 10 (4): 271-284. 2010. PMC 3585773. PMID 21171673. doi:10.2165/11588080-000000000-00000. 
  4. Ghoreschi, K.; Jesson, M. I.; Li, X.; Lee, J. L.; Ghosh, S.; Alsup, J. W.; Warner, J. D.; Tanaka, M.; Steward-Tharp, S. M.; Gadina, M.; Thomas, C. J.; Minnerly, J. C.; Storer, C. E.; Labranche, T. P.; Radi, Z. A.; Dowty, M. E.; Head, R. D.; Meyer, D. M.; Kishore, N.; O'Shea, J. J. (2011). «Modulation of Innate and Adaptive Immune Responses by Tofacitinib (CP-690,550)». J Immunol. 186 (7): 4234-4243. PMC 3108067. PMID 21383241. doi:10.4049/jimmunol.1003668. 
  5. a b c "Seeking Profit for Taxpayers in Potential of New Drug", Jonathan Weisman, New York Times, 18 March 2013 (subscription firewall)
  6. a b Ken Garber (9 de enero de 2013). «Pfizer's first-in-class JAK inhibitor pricey for rheumatoid arthritis market». Nature Biotechnology 31 (1): 3-4. PMID 23302910. doi:10.1038/nbt0113-3. 
  7. Moisan A, et al. White-to-brown metabolic conversion of human adipocytes by JAK inhibition. Nature Cell Biology, 8 December 2014. DOI 10.1038/ncb3075
  8. a b «EULAR: JAK Inhibitor Effective in RA But Safety Worries Remain». MedPage Today. junio de 2009. Consultado el 9 de febrero de 2011. 
  9. Plantilla:ClinicalTrialsGov
  10. Matthew Herper. «Pfizer’s Key Drug Walks A Tightrope». Forbes. 
  11. «Two Phase III Studies Confirm Benefits of Pfizer’s Tofacitinib Against Active RA». 28 de abril de 2011. 
  12. a b «FDA approves Xeljanz for rheumatoid arthritis». 6 de noviembre de 2012. 
  13. Papp KA, Menter MA, Abe M, et al. for the OPT Pivotal 1 and OPT Pivotal 2 Investigators. (7 de julio de 2015). «Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: results from two, randomised, placebo-controlled, Phase 3 trials.». Br J Dermatol. PMID 26149717. doi:10.1111/bjd.14018. 
  14. Bachelez H, van de Kerkhof PC, Strohal R, et al. for the OPT Compare Investigators. (Aug 8, 2015). «Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non-inferiority trial.». Lancet. 386 (9993): 552-61. PMID 26051365. doi:10.1016/S0140-6736(14)62113-9. 
  15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01465763?term=A3921094&rank=1
  16. «This Drug Brought Pigment Back for Woman with Vitiligo». TIME. 27 de junio de 2015. Consultado el 29 de junio de 2015. 
  17. Levy LL, Urban J, King BA (2015). «Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate». Journal of the American Academy of Dermatology 73 (3): 395-399. PMID 26194706. doi:10.1016/j.jaad.2015.06.045. 
  18. Nordqvist, Christian (27 de abril de 2013). «Pfizer's Arthritis Drug Xeljanz (tofacitinib) Receives A Negative Opinion In Europe». Medical News Today. Consultado el 2 de agosto de 2013. 
  19. a b c «XALEJANZ PRESCRIBING INFORMATION @ Labeling.Pfizer.com».