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Síndrome de Angelman
	; "Chico con una marioneta" o "Un chico con un dibujo" de Giovanni Francesco Caroto
Especialidad	genética médica; neurología
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El síndrome de Angelman es una enfermedad genética causada por una deleción en el cromosoma 15, que afecta aproximadamente a unos 1.000 individuos en Estados Unidos y Canadá, y de la cual hay casos repartidos por todo el mundo. En América del Norte, la mayoría de los casos tienen lugar en personas caucásicas. Tiene una incidencia estimada de una entre 15.000 y 30.000 nacimientos.

La enfermedad se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables, hipermotricidad, déficit de atención.

Historia

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1965. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos, teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nacidos.

Rasgos clínicos y desarollo del síntoma

El síndrome de Angelman no suele ser reconocido en los bebés recién nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son específicos durante este período. Dicha enfermedad suele ser diagnosticada entorno a los 3-7 años de edad, cuando tienen lugar en el niño la aparición de conductas y rasgos que evidencian la enfermedad. No es necesario que un individuo presente todos los rasgos típicos de esta enfermedad para que le sea diagnosticada. ” El embarazo de niños afectados por el síndrome de Angelman es un embarazo normal. El niño al nacer carece de síntomas o defectos que evidencien anomalías. En cambio, sí se produce un retraso en el desarrollo del niño entorno a los 6-12 meses de edad, aunque no hay una pérdida evidente de habilidades por parte del afectado. No aparece tampoco ninguna anomalía en los análisis metabólicos, hematológicos ni en los perfiles químicos de laboratorio. Tampoco se observa ninguna anomalía física mediante técnica de Resonancia Magnética. Sí puede haber una atrofia cortical leve o una desmielización. Es muy importante llevar a cabo un diagnóstico rápido y eficaz, y en la mayoría de los casos éste se confirma con un estudio genético. Normalmente el primer paso es un FISH que nos permite detectar los casos en los que hay deleción, que son la mayoría. Si obtenemos un resultado de FISH negativo, podríamos recurrir a un análisis de la metilación mediante PCR específica o Southern.

Síntomas del síndrome de Angelman

Síntomas universales

En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas: -Retraso importante en el desarrollo -Capacidad lingüística reducida o nula -Escasa receptividad comunicativa, basándose la poca que hay principalmente en gestos y señales -Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele haber ataxia. -Estado aparente permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables. -Hipermotricidad -Falta de atención

Síntomas frecuentes

En un gran porcentaje de los afectados por la enfermedad, que ronda el 80%, se dan los siguientes síntomas: -Retraso mental -Tamaño inferior del perímetro cefálico respecto al de los no afectados, que suele derivar en microcefalia entorno a los 2 años de edad. -Crisis convulsivas normalmente entorno a los 3 años de edad. -Electroencefalograma anormal.

Síntomas raros

En menor frecuencia se dan los siguientes síntomas (entorno al 20% de los afectados los presentan): -Estrabismo -Dificultad al tragar -Lengua prominente -Mandíbula prominente -Babeo frecuente -Achatamiento posterior de la cabeza -Atracción por el agua -Hipersensibilidad al calor -Insomnio -Hipopigmentación en la piel y en los ojos -Hiperactividad

Investigaciones sobre el síndrome y origen genético

Con las nuevas técnicas de análisis genético, se observó que en el cromosoma 15 faltaba un área pequeña en las personas afectadas por el síndrome de Angelman. Métodos más recientes de análisis moleculares muestran que existe una delección en más o menos un 70% de los afectados por el síndrome de Angelman. La parte que falta del cromosoma 15 es apreciablemente grande a nivel molecular, ya que se estima que hay aproximadamente 3.5 millones de moléculas de longitud, por lo que en ella caben bastantes genes importantes. La región anulada del cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activos o inactivos dependiendo de si el cromosoma deleccionado es de origen materno o paterno. En los individous afectados por el síndrome de Angelman que presentan delección, ésta es siempre de origen materno, y se piensa que el gen solo se activa en el cromosoma materno. La delección de genes que están activos y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi. Se han observado otros casos raros de síndrome de Angelman, causados por la herencia paterna de los 2 cromosomas 15, en donde no hay delección, pero los genes no están activados, a diferencia del cromosoma materno. A este suceso se le llama Disomía Uniparental. En algunas familias se da la circunstancia de que tienen 2 o más hijos con el síndrome de Angelman, y en muchos de los casos de estas familias se observó que el cromosoma 15 heredado de la madre era siempre el mismo, pero en cambio el cormosoma 15 que heredaban del padre era distinto, pudiendo tener una mutación en él. Se llegó a la conclusión de que hay 2 mecanismos genéticos por los cuales el gen del síndrome de Angelman puede ser heredado de la madre: -Debido a una mutación en la región del centro de control de “Impingting”, que es sitio en donde se produce la activación de los genes maternos, -Debido a mutaciones en el supuesto gen del síndrome de Angelman. Dicho gen se ha nombrado como UBE3A (Ubiquitin-protein ligase E3A), y los mecanismos genéticos que están asociados con el síndrome de Angelman son consecuencia de que este gen esté no esté activado o presente. El gen UBE3A es un componente enzimático de un sistema de degradación de una proteína llamado 'the ubiquitin-proteasome pathway'. Esta ruta está situada en el citoplasma de todas las células, e implica la actividad de una molécula proteínica llamda ubiquitin, que se une a otras proteínas poniendo en marcha asi su degradación. Aún no se sabe que proteínas cerebrales degrada la encima UBE3A. Todos estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que producen AS y todos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en AS, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos. Estos mecanismos se describen en el diagrama de abajo y se resumen en la tabla. Hoy en día se conoce que hay una región en el cromosma 15 que puede controlar la activación o desactivación de la acción de la UBE3A. Esta región se denomina Impinting Center y se sabe que pequeñas mutaciones en esta región pueden provocar la aparición del síndrome de Angelman. El Impinting Center es capaz de realizar su efecto sobre UBE3A desde un punto lejano pero no se sabe aún como se lleva a cabo este proceso. Estos descubrimientos han llevado conocer varios mecanismos genéticos que producen el síndrome de Angelman, y que conducen a las típicas características clínicas observadas en el síndrome de Angelman.

Principales mecanismos genéticos

Grandes delecciones: tienen lugar en el 70-75% de los individuos afectados: Incluye la deleción del gen P (Pigmentación), luego es común la existencia de hipopigmentación
Otras anormalidades en cromosomas: tienen lugar en el 2% de los individuos afectados: Cambios en la ordenación de cromosomas pueden causar la ausencia de la región 15q11-13
Uniparental Disomía paterna: tiene lugar en el 4% de los individuos afectados: Ambos cromosomas 15 heredados del padre; no existe cromosoma 15 de origen materno
Mutaciones en el 'Imprinting center': tienen lugar en el 1% de los individuos afectados: Incidencia muy escasa
Mutaciones en UBE3A: tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados: Ultimo mecanismo identificado. Incidencia real aún no determinada.
Desconocidos: tienen lugar en el 15% de los individuos afectados: Todos los mecanismos anteriores deberían estar descartados a través de pruebas genéticas antes de ser asignado a este grupo.

Recurrencia

Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de síndrome de Angelman que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia esta basado en la anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagnostico prenatal mediante análisis citonegeticos o moleculares. Es difícil calcular el riesgo de repetición para las personas que padecen el síndrome de Angelman con un estudio genético normal. Hay casos de repetición familiar en este grupo de individuos con este cromosoma 15 anormal, siendo más alto que para los que tienen la típica delección grande.

Pruebas de laboratorio y diagnóstico del síndrome de Angelman

Ante cualquier sospecha que exista en un niño de síndrome de Angelman, se realizará un análisis cromosómico de alta resolución descartando así cualquier otra anomalía cromosómica. Además también se realiza la prueba de FISH con la que gracias a los marcadores cromosómicos detectaremos en el caso de que haya una delección en el cromosoma 15. Realizaremos una comparación entre el patrón obtenido con FISH y el patrón del cromosoma normal. Ante una delección, variará el patrón de marcadores del cromosoma 15. Algunos laboratorios además de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de la metilación del ADN. Este test permite identificar el tipo mas corriente de Síndrome de Angelman que es la delección en la región el cromosoma 15. Alrededor del 80% de los pacientes que presentan Síndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 20% necesitarán otro tipo de comprobación genética encaminada a los análisis para el gen UBE3A, y aún así no todos serán diagnosticados.

Tratamiento

Esta enfermedad solo puede curarse a través de la terapia génica. Pero si no, solo se pueden controlar algunos de sus síntomas. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y musicoterapia son también usadas.

Pronóstico

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de si mismos e incluso muestran una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementan significativamente el pronóstico. Es más, existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen Ube3a hasta la pequeña deleción del brazo que del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción. Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios. Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad. La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome. La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentar escoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

Véase también

Referencias

William Klug, "Conceptos de Genética", 8ª Edición.
Angelman, H. "Puppet" children: A report on three cases. Dev Med Child Neurol.
Lossie A, Driscoll D. «Transmission of Angelman syndrome by an affected mother.». Genet Med 1 (6): 262-6. PMID 11258627.
Weeber E, Levenson J, Sweatt J (2002). «Molecular genetics of human cognition.». Mol Interv 2 (6): 376-91, 339. PMID 14993414.

Enlaces externos

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 La [[pubertad]] y la [[menstruación]] llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome.
 La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la [[obesidad]]. Algunos pueden presentar [[escoliosis]]. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.
-Grillo Apurate...¡¡¡¡¡ vamos ke se puede...¡¡¡¡¡
 == Véase también ==