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Deaminasa de citidina inducida por activación

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Citidina Deaminasa Inducida por Activación
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Número EC 3.5.4.38
Taxón Vertebrata[1]​
Estructura/Función proteica
Productos alternativos ss-DNA-Uridin + NH3
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
57379 11628
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
Q9GZX7 Q9WVE0
RefSeq
(ARNm)
NM_020661 NM_009645
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_065712 NP_033775
Ubicación (UCSC)
Cr. 12:
8.6 – 8.61 Mb 		Cr. 6:
122.55 – 122.56 Mb
PubMed (Búsqueda)
[1]


[2]
[editar datos en Wikidata]

La Deaminasa de Citosina Inducida por Activación (también llamada AID o AICDA acrónimo del inglés "Activation Induced Cytosine Deaminase") es una enzima de 24 kDa que en los seres humanos está codificado por el gen AICDA.[2]​ Su actividad induce mutaciones en el ADN.[3]​ El proceso es iniciado por la deaminación de bases de citosina y su conversión a uracilo (el cual es reconocida en la hebra de ADN como timidina). En otras palabras, cambia un par C:G a un par U:G. La maquinaria de replicación del ADN de la célula reconoce el U como T, y de ahí C:G es convertido a un par T:A. Durante desarrollo de linfocitos B en el centro germinal, AID genera otros tipos de mutaciones, como C:G a A:T. El mecanismo por el cual se originan estas mutaciones aún no está completamente clarificado, sin embargo se cree que está involucrada la acción de mecanismos de reparación.

En células B en los ganglios linfáticos, las mutaciones originadas por AID originan la diversidad de anticuerpos, sin embargo el mismo proceso puede dar origen a linfomas B.[4]​

Función

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Este gen codifica una deaminasa de edición de ADN miembro de la familia de deaminasas de citidina. La proteína está implicada en la hipermutación somática, conversión de genes y en el cambio de isótipo en los genes de inmunoglobulinas en las células B del sistema inmunitario.[2]​

Se piensa que AID es el regulador maestro de la diversificación de anticuerpos secundarios. Está implicada en la iniciación de tres procesos de diversificación de las inmunoglobulinas:

  1. Hipermutación Somática (SHM), en qué los genes de anticuerpo sufren mutaciones puntuales para generar una biblioteca de variantes de anticuerpo, algunos de los cuales muestran afinidad más alta para un antígeno en particular y cualquiera de sus variantes cercanas
  2. Recombinación de cambio de la clase (CSR), en qué B las células cambian su expresión de IgM a IgG u otros tipos de inmunoglobulinas
  3. Conversión de gen (GC) un proceso que origina mutaciones en genes de anticuerpos de pollos, cerdos y algunos otros vertebrados.

Se ha demostrado en vitro que AID es activa en ADN de una sola hebra, y que requiere transcripción activa para ejercer su actividad deaminasa.[5]​[6]​ Se sospecha la implicación de factores Cis-reguladores, debido a que la actividad de AID es varios órdenes de magnitud más altos en la "región" variable de las inmunoglobulinas que en otras regiones del genoma. Una publicación reciente sugiere que AID puede alcanzar actividad elevada en unos cuantos objetivos (que no son inmunoglobulina) cuándo la transcripción en hebras de ADN opuestas converge debido a actividad super-potenciada.[7]​

Recientemente, se ha reportado el posible rol deAID la demetilación activa. AID puede deaminar 5-methylcytosine, los cuales entonces pueden ser reemplazados con citosina por reparación de bases exindidas.[8]​

Mecanismo

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Se cree que AID inicia SHM en con un mecanismo de múltiples pasos. AID deamina citosinas en el ADN, en general estas citosinas se localizan dentro de hotspot siendo los motivos predominantes WRCY (WRCY motivos W=adenina o timidina, R=purina, C=citosina, Y=pirimidina, o el inverso RGYW guanina=de G). Como resultado de la acción de AID se genera un mismatch U:G (U= uracil) el cual puede seguir distintos caminos:

  1. El mismatch U:G es replicado ando lugar a dos hebras hijas, una queda sin mutar y uno experimenta una transición C => T. (U Es análogo a T en ADN y es tratado como tal cuando es replicado).
  2. El uracilo puede ser excisionado por la uracil-ADN glycosylase (UNG), resultando en un sitio abásico. Esto sitio abásico (o AP, apurinico/apirimidinico) puede ser copiado por un polimerasa de ADN (como polimerasa de ADN eta), resultando en incorporación aleatoria de cualquier de los cuatro nucleótidos, i.e. A, G, C, o T. También, este sitio abasico puede ser clivado por endonucleasas apurínicas, creando una rotura en la estructura deoxyribosa fosfato. Esta rotura entonces puede proseguir con la reparación de ADN normal, o, si las roturas ocurren en las 2 hebras, uno en cualquier hebra una rotura de hebra doble escalonada puede ser formado (DSB). Se cree que la formación de estos DSBs en cualesquiera de las regiones de cambio o en la región variable de las Ig, puede dirigir a cambio de isótopo o conversión génica, respectivamente.
  3. El mismatch U:Gtambién puede ser reconocido por la "maquinaria ADN mismatch reparasa" (MMR), en concreto por el complejo MutSα(alfa). MutSα Es un heterodimero constando de MSH2 y MSH6. Esto heterodimero es capaz de reconocer mayoritariamente distorsiones de una base en la estructura del ADN, compatible los mismatches introducidos por AID. El reconocimiento de mismatches U:G por el MMR las proteínas está pensada para dirigir a procesamiento del ADN a través de exonucleolytic actividad para exponer una región de hebra sola de ADN, seguido por error prone actividad de polimerasa del ADN para rellenar el vacío. Este error-prone las polimerasas están pensadas para introducir mutaciones adicionales aleatoriamente a través del vacío de ADN. Esto deja la generación de mutaciones en EN pares de base.

El nivel de actividad de AID en linfocitos B está estrechamente regulada a través de la modulación de la expresión AID. AID está inducida por factores de transcripción E47, HoxC4, Irf8 y Pax5, e inhibidos por Blimp1 y Id2.[9]​ A nivel post-transcriptional AID es silenciada por mir-155, un pequeño micro-RNA no-codificante, regulado por IL-10.[10]​

Importancia clínica

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Los defectos en este gen están asociados con el síndrome Hyper-IgM tipo 2.[11]​

En algunas enfermedades malignas hematológicas como linfoma folicular la expresión persistente de AID ha sido asociada al proceso de lymphomagenesis.[12]​ Asi mismo en leucemia linfoide crónica se ha asociado a la progresión de la enfermedad.[13]​

Referencias

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  1. ↑ M. Larijani, A. P. Petrov u. a.: AID associates with single-stranded DNA with high affinity and a long complex half-life in a sequence-independent manner. In: Molecular and cellular biology. Bd. 27, Nr. 1, Januar 2007, S. 20–30, ISSN 0270-7306. doi 10.1128/MCB.00824-06. PMID 17060445. PMC 1800660.
  2. ↑ a b «Entrez Gene: AICDA activation-induced cytidine deaminase». 
  3. ↑ «Q9GZX7 (AICDA_HUMAN)». Consultado el 26 de enero de 2013. 
  4. ↑ Lenz, G; Staudt, LM (15 de abril de 2010). «Aggressive lymphomas.». The New England journal of medicine 362 (15): 1417-29. PMID 20393178. 
  5. ↑ Bransteitter, R; Pham, P; Scharff, MD; Goodman, MF (1 de abril de 2003). «Activation-induced cytidine deaminase deaminates deoxycytidine on single-stranded DNA but requires the action of RNase.». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (7): 4102-7. PMID 12651944. 
  6. ↑ Sohail, A; Klapacz, J; Samaranayake, M; Ullah, A; Bhagwat, AS (15 de junio de 2003). «Human activation-induced cytidine deaminase causes transcription-dependent, strand-biased C to U deaminations.». Nucleic acids research 31 (12): 2990-4. PMID 12799424. 
  7. ↑ Meng, FL; Du, Z; Federation, A; Hu, J; Wang, Q; Kieffer-Kwon, KR; Meyers, RM; Amor, C; Wasserman, CR; Neuberg, D; Casellas, R; Nussenzweig, MC; Bradner, JE; Liu, XS; Alt, FW (18 de diciembre de 2014). «Convergent transcription at intragenic super-enhancers targets AID-initiated genomic instability.». Cell 159 (7): 1538-48. PMID 25483776. 
  8. ↑ Morgan, HD; Dean, W; Coker, HA; Reik, W; Petersen-Mahrt, SK (10 de diciembre de 2004). «Activation-induced cytidine deaminase deaminates 5-methylcytosine in DNA and is expressed in pluripotent tissues: implications for epigenetic reprogramming.». The Journal of biological chemistry 279 (50): 52353-60. PMID 15448152. 
  9. ↑ Xu, Z; Pone, EJ; Al-Qahtani, A; Park, SR; Zan, H; Casali, P (de de 2007). «Regulation of aicda expression and AID activity: relevance to somatic hypermutation and class switch DNA recombination.». Critical reviews in immunology 27 (4): 367-97. PMID 18197815. 
  10. ↑ Dorsett, Y; McBride, KM; Jankovic, M; Gazumyan, A; Thai, TH; Robbiani, DF; Di Virgilio, M; Reina San-Martin, B; Heidkamp, G; Schwickert, TA; Eisenreich, T; Rajewsky, K; Nussenzweig, MC (de mayo de 2008). «MicroRNA-155 suppresses activation-induced cytidine deaminase-mediated Myc-Igh translocation.». Immunity 28 (5): 630-8. PMID 18455451. 
  11. ↑ Luo, Z; Ronai, D; Scharff, MD (de octubre de 2004). «The role of activation-induced cytidine deaminase in antibody diversification, immunodeficiency, and B-cell malignancies.». The Journal of allergy and clinical immunology 114 (4): 726-35; quiz 736. PMID 15480307. 
  12. ↑ Scherer, F; Navarrete, MA; Bertinetti-Lapatki, C; Boehm, J; Schmitt-Graeff, A; Veelken, H (enero de 2016). «Isotype-switched follicular lymphoma displays dissociation between activation-induced cytidine deaminase expression and somatic hypermutation.». Leukemia & lymphoma 57 (1): 151-60. PMID 25860234. 
  13. ↑ «AID overexpression leads to aggressive murine CLL and nonimmunoglobulin mutations that mirror human neoplasms». Blood. doi:10.1182/blood.2020008654. 

Enlaces externos

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  • MeSH: AICDA+protein (en inglés) en los EE.UU. Biblioteca Nacional de Medicina búsqueda sobre la base de término médico (MeSH)
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