Ácido domoico

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Fórmula qúimica del ácido domoico

El ácido domoico es una neurotoxina, es decir una sustancia tóxica para el sistema nervioso. Químicamente es un aminoácido análogo del ácido kaínico. Se produce por determinadas algas en el medio marino, como el alga roja llamada "doumoi" o "hanayanagi" (Chondria armata), también por algunas diatomeas del género Pseudo-nitzschia. Tras el afloramiento de estas algas, el ácido domoico, sigue la cadena alimentaria, contaminando moluscos, bivalvos o peces como anchoas y sardinas. Se han producido intoxicaciones en humanos en Canadá, por consumo de mejillones contaminados.[1] [2] [3] [4]

Intoxicación en humanos[editar]

Las manifestaciones se inician entre 30 minutos y 24 horas después de la ingesta del molusco contaminado. Los primeros síntomas consisten en vomitos, diarrea y dolor de cabeza. Pueden presentarse complicaciones, como amnesia anterograda (dificultad para adquirir nuevos recuerdos), perdida de equilibrio, convulsiones, dificultad respiratoria, coma y en ocasiones la muerte. Si bien en la mayor parte de las ocasiones los pacientes se recuperan, pueden quedar secuelas neurológicas.[5]

Toxicocinética[editar]

Según lo sugerido por varias líneas de experimentación, tras la administración oral, que sería la única vía de exposición en seres humanos, el ácido domoico se absorbe mal. Los valores NOAEL y LOAEL en ratones fueron 1 y 2 mg / kg después de la administración intravenosa, en comparación con 28 y 35 mg / kg después de la exposición oral. La toxicidad por vía oral suele alcanzarse con alrededor de diez veces la dosis tóxica por vía parenteral. Una vez absorbido, parece experimentar un metabolismo muy limitado a compuestos más hidrofílicos y aproximadamente el 75 % de la dosis se excreta sin cambios.

Después de la administración oral de 5mg / kg en ratas tan solo el 2% de la dosis se excreta en la orina y en primates no humanos los resultados fueron similares, lo que indica que el ácido domoico tras la administración oral se excreta principalmente en las heces.[6] El aclaramiento renal, principalmente por filtración glomerular[7] (aunque también se sugiere el papel de transportadores activos en el riñón) es bastante rápido. La vida media de eliminación es de 20 min en ratas y 110 minutos en primates no humanos. Esto explicaría por qué no se detectó ácido domoico en la sangre de las personas intoxicadas en 1987 con mejillones contaminados.

Aunque el sistema nervioso central es el objetivo principal de la toxicidad del ácido domoico, la barrera hematoencefálica es poco permeable a esta toxina, es debido a la existencia de ciertas áreas externas a la barrera hematoencefálica (por ejemplo, el área postrema) lo que permite una mayor penetración. Atraviesa la placenta y se ha detectado en el líquido amniótico, donde se produce retención durante más tiempo provocando que el feto pueda ser re-expuesto continuamente durante la gestación y dando como resultado una exposición total sustancialmente mayor con el tiempo. Se refleja en mayor retención del ácido en el cerebro fetal y es indicador de la alta susceptibilidad del feto al ácido domoico. También se excreta a través de la leche, representando un peligro potencial durante el período de lactancia. El análisis de transferencia de ácido domoico durante la lactancia en ratas indica que las concentraciones de leche alcanzan el 6% de los niveles en plasma materno a una hora. Sin embargo, la absorción oral de ácido domoico en la leche es muy baja, con una estimación de menos de un 0,1 %. Por lo tanto, la exposición al ácido domoico en el lactante plantea un nivel significativo de susceptibilidad menor que la exposición in útero.[8]

Mecanismo de acción tóxico[editar]

La base para explicar el mecanismo de acción de esta biotoxina está en los receptores del glutamato, considerado el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y médula espinal de los mamíferos, con casi un tercio de toda la actividad excitatoria sináptica. El ácido domoico es un aminoácido con una potente acción neuroexcitatoria, hasta el punto de producir neurotoxicidad por su mecanismo agonista de diversos receptores de glutamato. Entre estos se encuentran receptores ionotrópicos (formando o asociados a canales iónicos), con gran presencia en el hipocampo; y metabotrópicos, ligados a las proteínas G de la membrana neuronal. A su vez, los receptores ionotrópicos se clasifican en dos subfamilias, según si son estimulados o no por el agonista metil aspartato, NMDA y non-NMDA, dentro de los non-NMDA tenemos los receptores AMPA (estimulados por el ácido alfa-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y kainato (por el ácido kaínico).

El ácido domoico es un agonista potente de los receptores glutamatérgicos, a los que se une con gran afinidad, llegando a ser neuroexcitador, epileptogéno y neurotóxico. Estimula de forma excesiva los receptores glutamato dando lugar a excitotoxicidad aguda, en dos fases distintas y secuenciales.

La primera fase está mediada por los receptores AMPA/kainato, que mediante un complejo proceso provocan la apertura de los canales de sodio permitiendo su paso, seguido por Cl- y agua, lo que produce edema, tumefacción o turgencia neuronal aguda prolongada en el área cerebral afectada. Se observa sobre todo en las regiones CA1 y CA del hipocampo dorsal, aunque también puede ejercer su acción agonista en otras zonas, tales como el cuerpo estriado, la cuerda espinal embrionaria y la retina embrionaria, observado al hacer estudios en roedores. La segunda fase estaría mediada por el estímulo de los receptores NMDA que estando excesivamente activados y relacionados con canales de calcio, los abren y permiten incrementos bruscos y no regulados de calcio intraneuronal a nivel del hipocampo, lo que da lugar a la lisis celular. Estos niveles elevados de calcio dan lugar a un aumento del estrés oxidativo mitocondrial, cambios en el potencial de membrana mitocondrial, liberación del citocromo C, activación de la caspasa 3 y la degradación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa que explican la apoptosis de las células granulares. Dado que la toxicidad parece estar mediada por la generación en exceso de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, el uso de melatonina como antioxidante podría provocar una reducción de la toxicidad de la biotoxina.[9]

El ácido domoico también impediría que los astrocitos capten el glutamato extracelular, aumentando sus niveles en el espacio sináptico produciendo neurotoxicidad y lesiones permanentes. Se demuestra así que esta toxina provoca degeneración en las regiones del hipocampo asociadas con la formación de la memoria donde produce el efecto neurotóxico irreversible, en tanto que en otras regiones cerebrales solamente ejerce su acción agonista sobre receptores glutamatérgicos dando lugar a acciones neuroexcitatorias exclusivamente. Esta acción sobre las diferentes familias de moléculas receptoras como AMPA, kainato y NMDA, presenta un efecto dosis-dependiente con una potencia veinte veces superior a la del ácido kaínico.

Efectos tóxicos[editar]

El cuadro clínico producido por la intoxicación amnésica por mariscos es una gastroenteritis seguida por un cuadro neurotóxico. La intoxicación aguda en los seres humanos se ha caracterizado como la intoxicación amnésica por moluscos y en los animales marinos como ácido domoico toxicosis.

En una intoxicación leve, después de los primeros 15 minutos a 38 h de la ingestión del vector, se presentan cuadros de gastroenteritis, náuseas, vómito, cefalea intensa, dolor y cólico abdominal y diarrea acuosa. En una intoxicación severa durante las 24 horas siguientes al consumo de moluscos se presentan náuseas, vómitos y diarrea. Horas después del inicio del cuadro gastrointestinal, se manifiestan los síntomas neurológicos: cefalea, visión borrosa, pérdida del equilibrio, disminución de la capacidad de concentración y amnesia a corto plazo.

Algunos pacientes, en especial los de edad avanzada, evolucionan a confusión, coma y muerte en un 2% de los casos. Si el paciente sobrevive, los cuadros neurológicos cognitivos pueden persistir durante años.[10] Es evidente que el ácido domoico puede desencadenar un proceso separado de epileptogénesis, que durante un período de latencia de semanas a meses, provoca un estado de convulsiones recurrentes progresivas y anormalidades de comportamiento. Tres días después de la intoxicación, las convulsiones focales pueden progresar a un estado epiléptico parcial complejo.

Factores de riesgo[editar]

Se considera factor de riesgo importante la edad, porque los pacientes que murieron o los que sufrieron daño cerebral o neurológico relevante, tenían 68 o más años de edad, aunque también es verdad que era la edad de la mayoría de turistas. Los animales de laboratorio parecen más susceptibles al daño exitotóxico de la biotoxina proporcionalmente a la edad, por asumir una riqueza dendrítica donde se localizarían los receptores excitatorios. También se considera factor de riesgo la ingesta de mejillones, porque sus tejidos contienen cantidades importantes de ácido glutámico. Se cree que la presencia de ácido glutámico incrementa la neurotoxicidad del ácido domoico por un sinergismo de potenciación. En la observación de cultivos neuronales con los extractos de mejillones que contenían ácido domoico resultaron más neurotóxicos que el ácido domoico puro.

Diagnóstico[editar]

El diagnóstico se basa en la epidemiología, cuadro cínico y evolución; estudiando la historia de la ingestión de moluscos bivalvos que pudieran estar contaminados con la biotoxina. Considerando la cadena alimenticia a la que puede acceder la toxina, podrían ser incluidos diversos alimentos marinos aparte de moluscos. La confirmación de la presencia de ácido domoico se hace por el análisis del alimento marino contaminado, mediante cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC/MS-MS).

Tratamiento[editar]

La exposición generalmente no se reconoce hasta después de que los síntomas se hayan desarrollado. En el caso improbable de que la exposición se reconozca previamente, se puede considerar el tratamiento con carbón activado. Se realiza la descontaminación gástrica inmediata que consiste en lavado gástrico con solución de bicarbonato al 2% seguido de una administración de una suspensión de carbón activado (40 g suspendido en 100 ml de agua). El tratamiento de sostén está constituido por la hidratación parenteral y el soporte nutricional, y es hasta la fecha de alivio sintomático y de soporte y no hay antídotos.


Referencias[editar]

  1. Ramsdell, J. S. (2007). «The Molecular and Integrative Basis to Domoic Acid Toxicity». En Botana, L. M. Phycotoxins: Chemistry and Biochemistry. Cambridge, MA: Wiley-Blackwell. pp. 223–250. doi:10.1002/9780470277874.ch13. ISBN 0-8138-2700-0. 
  2. «Nitzschia navis-varingica Lundholm & Moestrup, 2000». HABs taxon details. Marine Species. 
  3. «Domoic Acid and Pseudo-nitzschia References». Fisheries and Oceans Canada. 15 de marzo de 2012. Consultado el 8 de abril de 2012. 
  4. Guiry, M. D.; Guiry, G. M. (2012). «Chondria armata (Kützing) Okamura». AlgaeBase. National University of Ireland. Consultado el 8 de abril de 2012. 
  5. Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) sobre los criterios de seguridad aplicables al contenido de ácido domoico en la vieira (Pecten maximus) para su comercialización. Número de referencia: AESAN-2009-009Documento aprobado por el Comité Científico en su sesión plenaria de 13 de mayo de 2009. Consultado el 1 de febrero de 2014
  6. Lucio G. Costa, Gennaro Giordano, Elaine M. Faustman. Domoic acid as a developmental neurotoxin [en línea Neurotoxicology 31(5): 409–423. September 2010]
  7. Pedro P. Álvarez-Falconí. Ácido domoico e intoxicación amnésica por moluscos en salud pública [en línea Rev. Perú. med. exp. salud publica v.26 n.4 Lima oct. /dic. 2009]
  8. John S. Ramsdell, Frances M. Gulland. Domoic Acid Epileptic Disease [en línea Mar. Drugs, 12(3), 1185-1207, 2014]
  9. Russel J. Reiter, Lucien C. Manchester, Dun-Xian Tan. Neurotoxins: Free Radical Mechanisms and Melatonin Protection. Current Neuropharmacology vol. 8 Pages 194-210 (17)
  10. Asociación Panamericana de Salud: Diagnóstico e Investigación Epidemiológica de las enfermedades transmitidas por los alimentos. Consultado el 14-11-2014