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La ferroptosis es una forma de muerte celular regulada (MCR) no apoptótica dependiente de hierro que se caracteriza por la peroxidación excesiva de fosfolípidos de la membrana celular como vía de citotoxicidad [1]​​[2]​. El término fue acuñado en una publicación del año 2012 en la que se describieron varias características distintivas de esta vía y se definió como una nueva modalidad de MCR morfológica, bioquímica y genéticamente diferente de la apoptosis, la necrosis y la autofagia [1]​​. Se han descrito diferentes mecanismos de inducción de ferroptosis: las vías canónicas consisten en la inactivación de la GPX4, mientras que las no canónicas están determinadas por la elevación de los nives intracelulares de hierro lábil [3]​​.

Hasta la fecha, el número de trabajos publicados sobre la ferroptosis ha crecido de manera exponencial [4]​. Tal interés se explica a partir de la posibilidad de inducir ferroptosis como estrategia terapéutica para tratar el cáncer (conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación celular descontrolada) o de inhibirla como recurso para combatir enfermedades asociadas a la muerte celular patológica, como ocurre, por ejemplo, en los desórdenes neurodegenerativos (alzhéimer, párkinson, enfermedad de Huntington...) [5]​.

Mecanismos canónicos[editar]

Ferroptosis mediada por inductores de tipo I y II. BSO: butionina sulfoximina, GCL: glutamato-cisteína ligasa, Glu: glutamato, Gly: glicina, GR: glutatión reductasa, GS: glutatión sintetasa, GSSG: disulfuro de glutatión (glutatión oxidado), IF: inductor de ferroptosis, NADP+ y NADPH: Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+: forma oxidada, NADPH: forma reducida)

La ferroptosis puede ser inducida al inactivar el principal mecanismo protector de las membranas contra el daño por peroxidación. Esta vía es conocida como inducción canónica de la ferroptosis. Un mecanismo clave de protección es llevado a cabo a partir de la actividad de la familia de enzimas glutatión peroxidasas (GPXs) [6]​. Entre las GPXs, la GPX4 (enzima hidroperoxidasa lipídica) posee una capacidad única para reducir los hidroperóxidos lipídicos reactivos a alcoholes no reactivos, incluso cuando están presentes en membranas o lipoproteínas [7]​. Por tanto, la GPX4 se considera la única GPX que protege las biomembranas del daño por peroxidación [7]​. Esta importante enzima puede ser inactivada mediante mecanismos directos o indirectos tales como el agotamiento del glutatión intracelular, cofactor esencial de la GPX4 [1]​​[8]​.

Ferroptosis mediada por disminución de los niveles de GSH[editar]

El sistema xCT, compuesto por los heterodímeros unidos por enlaces disulfuro SLC7A11 (xCT) y SLC3A2 (4F2hc), importa la forma extracelular oxidada de la cisteína, la cistina, a cambio de glutamato intracelular [9]​. La inhibición de la importación de cistina (por compuestos como la erastina, el sorafenib y la sulfasalazina), requerida para la síntesis de GSH, produce el agotamiento de los niveles de GSH intracelular [1]​[10]​[11]​. El GSH es un antioxidante tripeptídico que funciona como cofactor de la GPX4 para reducir los hidroperóxidos lipídicos [10]​. En consecuencia, el agotamiento de GSH inactiva indirectamente a la GPX4, lo que resulta en la acumulación de especies reativas de oxígeno (ERO) lipídicas tóxicas y finalmente en la inducción de peroxidación lipídica [11]​. Los compuestos que inducen ferroptosis mediante disminución de los niveles de GSH se conocen como inductores de ferroptosis de tipo I (IF I) [3]​, mientras que la ferroptosis asociada a la inhibición del sistema xCT se denomina ferroptosis inducida por privación de cisteína (CDI ferroptosis) [12]​.

Ferroptosis mediada por inactivación directa de la GPX4[editar]

Un ensayo quimioproteómico identificó que el inductor de ferroptosis RSL3 se une covalentemente a la selenocisteína (Sec) dentro del sitio activo de la GPX4, lo cual inhibe directamente la actividad hidroperoxidasa de la GPX4 ​[8]​. Asimismo, la sobreexpresión de GPX4 en las células confiere resistencia a la ferroptosis inducida por RSL3, mientras que la eliminación (gene knockdown) de GPX4 promueve la ferroptosis [97]. Otros compuestos como ML162, witaferina A y altretamina también pueden inducir ferroptosis por inactivación de la GPX4 [13]​[14]​[15]​. Estos inhibidores directos de la GPX4 se clasifican como inductores de ferroptosis de tipo II (IF II).

Ferroptosis mediada por inactivación indirecta de la GPX4[editar]

Por otra parte, el compuesto FIN56 induce ferroptosis al unirse y activar la escualeno sintasa (SQS), enzima que participa en la síntesis del colesterol [16]​. Esto podría resultar en la supresión de algunos metabolitos como el antioxidante lipofílico coenzima Q10 (coQ10), lo que afecta la función respiratoria y provoca daño oxidativo en las mitocondrias, y el ARNt-Sec (requerido para la incorporación de Sec a la selenoproteína GPX4), lo cual induce la inactivación de la GPX4 [17]​. Los compuestos mediadores de esta inhibición indirecta de la GPX4 se conocen como inductores de ferroptosis de tipo III (IF III).

Mecanismos no canónicos[editar]

Ferroptosis mediada por inductores de tipo IV. HMOX1: hemoxigenasa 1, KEAP1: proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch,NRF2: factor nuclear eritroide similar al factor 2, RHL: reservorio de hierro lábil, sMaf: fibrosarcoma musculoaponeurótico

El hierro juega un papel crucial en la inducción de ferroptosis. Pequeños reservorios de hierro, mayormente ferroso (Fe2+), conocidos como reservorios de hierro lábil (RHL), pueden catalizar directamente la formación de radicales libres por medio de la reacción de Fenton y propagar aún más la peroxidación lipídica. Además, el hierro y sus derivados, como grupos hemo o los grupos (clusters) hierro-azufre (Fe-S), son cruciales para la actividad de las enzimas productoras de ERO como las nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasas (NOXs), lipooxigenasas y los complejos mitocondriales de transporte de electrones [18]​. La inducción de ferroptosis no canónica se refiere a la ferroptosis que se inicia mediante el aumento del reservorio de hierro lábil [15]​, por ejemplo, debido a la activación excesiva de la hemoxigenasa 1 [15]​[19]​. Por otra parte, aunque el mecanismo de acción aún no está definido, al sobrecargar las células con hierro, mediante la adición de FeCl2, nanopartículas de hierro y (NH4)2Fe(SO4)2, también se puede inducir ferroptosis en diferentes células [15]​[20]​[21]​[22]​. La inducción de ferroptosis no canónica es efectuada por los inductores de ferroptosis de tipo IV (IF IV).

Características generales y relevancia fisiopatológica[editar]

Definición según NCCD* Características morfológicas Características bioquímicas Principales reguladores Principales inhibidores (dianas) Relevancia fisiopatológica Referencias
MCR iniciada por perturbaciones oxidativas del microambiente intracelular que está bajo el control constitutivo de la GPX4 y que puede ser inhibida por quelantes de hierro y antioxidantes lipofílicos. Presencia de mitocondrias pequeñas, aumento de la densidad de la membrana mitocondrial, reducción o desaparición de la cresta mitocondrial, ruptura de la membrana mitocondrial externa, núcleo normal. Acumulación de hierro, peroxidación lipídica, disipación final del potencial de membrana mitocondrial, conversión de MAP1LC3B-I a MAP1LC3B-II, glutaminólisis, independencia de caspasas. Positivos:

TFRC, ACSL4, LPCAT3, ALOX15, GLS2, DPP4, NCOA4, BAP1, BECN1, PEBP1, CARS, VDAC2/3, RAB7A, HSP90, ALK4/5 y TP53


Negativos:

SLC7A11, GPX4, NFE2L2, HSPB1, HSPA5, FANCD2, NFS1, ITGA6, ITGB4, OTUB1 y TP53

Deferoxamina (Fe), ciclopirox (Fe), deferiprona (Fe), ferrostatina-1 (ERO), lipoxstatina-1 (ERO), β-mercaptoetanol (ERO), vitamina E (ERO), β-caroteno (ERO), NAC (ERO), XJB-5-131 (ERO), zileutón (ERO), CoQ10 (ERO), baicaleína (ERO), vildagliptina (DPP4), alogliptina(DPP4), linagliptina (DPP4), tiazolidinediona (ACSL4), rosiglitazona (ACSL4), selenio (GPX4) Inducción de ferroptosis como estrategia terapéutica:

Cáncer


Inhibición de ferroptosis como estrategia terapéutica:

Enfermedades neurodegenerativas, síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial, isquemia cardiaca (lesión por isquemia-reperfusión), fibrosis hepática, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, hemorragia intracerebral, lesión renal aguda, fibrosis pulmonar, EPOC

[23]​[24]​[25]​[26]​[27]​

* Nomenclature Committee on Cell Death (Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular)

Potencial anticancerígeno[editar]

La anulación de los sistemas antioxidantes de las células cancerígenas las hace más vulnerables al daño oxidativo y a la muerte celular [28]​. El antioxidante GSH ha sido considerado como el «talón de Aquiles del cáncer» [29]​. El sistema xCT y la vía de transulfuración son las dos fuentes principales de cisteína requerida para la síntesis de GSH. En algunos tipos de cáncer, se ha reportado el silenciamiento epigenético de la transulfuración o la presencia de defectos en enzimas que participan en esta vía, lo que implica que estas células dependan exclusivamente del sistema xCT para la captación de cistina [30]​. Así, el sistema xCT puede ser considerado como una diana terapéutica importante contra el cáncer.

Por otra parte, se han detectado niveles más altos de SLC7A11 en varios tipos de cáncer humano, lo que también fundamenta la aplicación de inhibidores del sistema xCT como agentes anticancerígenos. Sin embargo, lo anterior también puede representar un obstáculo que limite el potencial terapéutico de los inhibidores del sistema xCT en algunos contextos de cáncer [31]​. Así, la inhibición de la síntesis de GSH falla como estrategia para inducir ferroptosis en algunas células debido a la regulación positiva de la vía antioxidante, independiente de GSH, de la tiorredoxina (Txn) [32]​. Se ha sugerido que el sistema de la tiorredoxina puede preservar la vitamina E endógena en un estado reducido [33]​, lo cual confiere a las células resistencia contra el daño por peroxidación lipídica y, en consecuencia, contra la ferroptosis. Por tanto, debido a que algunas células cancerígenas pueden adaptarse al tratamiento con IF I, la inducción de ferroptosis con IF II, III y IV está ganando interés como estrategia terapéutica. En particular, las células cancerígenas tienen mayor necesidad de hierro que las células normales [34]​. Esta «adicción al hierro» posibilita que las células tumorales sean más vulnerables a la ferroptosis mediada por IF IV, lo cual podría proporcionar nuevas oportunidades en la terapia del cáncer.

Relación con otros mecanismos de muerte celular regulada[editar]

Es importante destacar que los mecanismos moleculares subyacentes a la categoría de MCR exhiben una superposición considerable. De ahí la necesidad de crear criterios para clasificar correctamente las diferentes formas de muerte celular, esfuerzo llevado a cabo por el Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular (NCCD, por sus siglas en inglés). Así, se han reportado correspondencias (crosstalk) entre vías de señalización propias de la ferroptosis, la autofagia, la necroptosis y la piroptosis.

La autofagia conduce a la ferroptosis mediante degradación de la ferritina e inducción de la expresión del receptor de transferrina 1 (TFR1) [35]​, una glicoproteína transmembrana responsable de internalizar el hierro unido a la transferrina. Este proceso conocido como ferritinofagia, la degradación autofágica selectiva de la ferritina, conduce a una sobrecarga de hierro lábil, peroxidación lipídica, daño a la membrana y ferroptosis [36]​, y puede ser desencadenado por la erastina según se mostró recientemente en fibroblastos primarios [35]​.

Asimismo, la elevación de los niveles de hierro, aspecto mecanístico clave en la inducción de ferroptosis, conduce a la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), lo que aumenta la fosforilación de RIP1 y contribuye a la inducción de necroptosis [37]​. Además, la proteína de choque térmico 90 (HSP90) induce la necroptosis y la ferroptosis al promover la fosforilación de RIP1 y suprimir la activación de la GPX4 [37]​. La ferroptosis también ha sido asociada con la activación de RIPK3 en células del epitelio pigmentario de la retina [38]​.

De manera similar, en un modelo de fibrosis miocárdica, se ha informado que la quinasa de linaje mixto 3 (MLK3) modula la piroptosis y la ferroptosis [39]​. También se ha detectado que diferentes ARN no codificantes desempeñan un papel clave en la asociación entre necroptosis, ferroptosis y piroptosis [40]​.

Por otra parte, un estudio reciente mostró que aun cuando la erastina y el artesunato indujeron estrés del retículo endoplasmático y promovieron la expresión de la proteína proapoptótica PUMA mediante DDIT3, no desencadenaron apoptosis; sin embargo, sí generaron una respuesta sinérgica, dependiente del eje DDIT3-PUMA, en combinación con el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) [41]​. A partir de estos datos, se sugirió que la apoptosis y la ferroptosis son mecanismos de muerte celular antagónicos, mientras que la combinación de inductores de ferroptosis con inductores de apoptosis pudiera constituir una nueva estrategia terapéutica para tratar el cáncer [41]​[42]​.

Referencias[editar]

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