Diferencia entre revisiones de «Receptor de dopamina D4»

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=== VNTR de 48 pares de bases ===
=== VNTR de 48 pares de bases ===
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== Referencias ==
== Referencias ==

Revisión del 19:00 15 may 2023

El receptor de dopamina D4 es una proteína de membrana que funciona como receptor acoplado a proteína G similar al receptor de dopamina D2 de dopamina. En humanos, el receptor es codificado por el gen DRD4 ubicado en el cromosoma 11, especificamente en la región 11p15.5.[1]​

La estructura de receptor DRD4 se publicó recientemente entendiento el complejo que forma con el fármaco antipsicótico nemonaprida . [2]​

Al igual que con otros subtipos de eceptores de dopamina, el receptor D4 es activado por el neurotransmisor dopamina. El receptor está asociado con muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas,[3]​ incluyendo la esquizofrenia y el trastorno bipolar, [4]​ TDAH, [5]​ [6]​ comportamientos adictivos, [7]​enfermedad de Parkinson,[8]​ y trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa.[9]​ Se ha establecido también una asociación débil entre el receptor D4 y el trastorno límite de la personalidad .

El receptor es también objetivo para medicamentos usados en el manejo de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.[10]​ Existen evidencias que consideran que el receptor D4 es similar a la estructura del receptor D2 en el que el receptor activado inhibe la enzima adenilato ciclasa, reduciendo así la concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico.[11]​

Genética

La proteína humana está codificada por el gen DRD4, el cual se encuentra en el cromosoma 11 ubicado específicamente en la región 11p15.5.[12]​

Existen ligeras variaciones, bien por mutaciones o polimorfismos en el gen humano. Algunas incluyen:

  • Un VNTR de 48 pares de bases en el exón 3
  • C-521T en el promotor
  • Eliminación de 13 pares de bases de las bases 235 a 247 en el exón 1
  • Repetición de 12 pares de bases en el exón 1 [13]​
  • Val194Gly
  • Una duplicación polimórfica en tándem de 48 pb [14]​

Algunas de estas mutaciones en el gen del receptor D4 se han asociado con varios fenotipos conductuales, incluida la disfunción del sistema nervioso autónomo, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad,[15]​ la esquizofrenia y el rasgo de personalidad de búsqueda de novedades.[16]​

VNTR de 48 pares de bases

The 48-base pair variable number tandem repeat (VNTR) in exon 3 range from 2 to 11 repeats.[12]​ Dopamine is more potent at the D4 receptor with 2 allelic repeat or 7 allelic repeats than the variant with 4 allelic repeats.[17]​

DRD4-7R, la variante de 7 repeticiones (7R) del gen DRD4 (DRD4 polimorfismo de 7 repeticiones), se ha asociado con una susceptibilidad en desarrollar el TDAH en varios estudios metanálisis así como otros rasgos y trastornos psicológicos.[18]​[19]​ Los adultos y los niños con el polimorfismo DRD4 de 7 repeticiones muestran variaciones en oscilaciones gamma provocadas por la audición, que pueden estar relacionadas con el procesamiento de la atención y trastornos de estos.[20]​[21]​

La frecuencia de los alelos con variaciones varía mucho entre poblaciones. Por ejemplo, la versión de 7 repeticiones tiene una incidencia alta en América pero baja en Asia.[22]​ Las versiones "largas" de polimorfismos son los alelos con 6 a 10 repeticiones. El 7R parece complementarse con menos fuerza a las moléculas de dopamina. [23]​

El VNTR de 48 pares de bases ha sido objeto de mucha especulación sobre su origen evolutivo y su papel en los comportamientos humanos transculturales. El alelo 7R parece haber sido seleccionado en la escala evolutiva hace unos 40.000 años.[22]​ Estudios en 1999[24]​ observaron evidencias que las poblaciones que migraron mayores distancias en el pasado, hace entre 30 000 y 1 000 años, tenían una mayor frecuencia de alelos 7R/largo. También mostraron que las poblaciones nómadas tenían frecuencias más altas de alelos 7R que las sedentarias. Más recientemente se observó que el estado de salud de los hombres nómadas Ariaal era mayor si tenían alelos 7R. Sin embargo, en Ariaal recientemente sedentaria (no nómada), aquellos con alelos 7R parecían tener una salud ligeramente deteriorada. [25]​

Referencias

  1. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P, Niznik HB, Civelli O (April 1991). «Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine». Nature 350 (6319): 610-4. Bibcode:1991Natur.350..610V. PMID 1840645. doi:10.1038/350610a0. 
  2. ↑ Wang S, Wacker D, Levit A, Che T, Betz RM, McCorvy JD, Venkatakrishnan AJ, Huang XP, Dror RO, Shoichet BK, Roth BL (October 2017). «D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists». Science 358 (6361): 381-386. Bibcode:2017Sci...358..381W. PMC 5856174. PMID 29051383. doi:10.1126/science.aan5468. 
  3. ↑ Ptácek R, Kuzelová H, Stefano GB (September 2011). «Dopamine D4 receptor gene DRD4 and its association with psychiatric disorders». Medical Science Monitor 17 (9): RA215-20. PMC 3560519. PMID 21873960. doi:10.12659/MSM.881925. 
  4. ↑ Domschke K (July 2013). «Clinical and molecular genetics of psychotic depression». Schizophrenia Bulletin 39 (4): 766-75. PMC 3686457. PMID 23512949. doi:10.1093/schbul/sbt040. 
  5. ↑ LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB, Glabe C, Wigal T, King N, Kennedy JL (May 1996). «Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder». Molecular Psychiatry 1 (2): 121-4. PMID 9118321. 
  6. ↑ Smalley SL, Bailey JN, Palmer CG, Cantwell DP, McGough JJ, Del'Homme MA, Asarnow JR, Woodward JA, Ramsey C, Nelson SF (September 1998). «Evidence that the dopamine D4 receptor is a susceptibility gene in attention deficit hyperactivity disorder». Molecular Psychiatry 3 (5): 427-30. PMID 9774776. doi:10.1038/sj.mp.4000457. 
  7. ↑ McGeary J (September 2009). «The DRD4 exon 3 VNTR polymorphism and addiction-related phenotypes: a review». Pharmacology Biochemistry and Behavior 93 (3): 222-9. PMC 2706302. PMID 19336242. doi:10.1016/j.pbb.2009.03.010. 
  8. ↑ Cormier F, Muellner J, Corvol JC (April 2013). «Genetics of impulse control disorders in Parkinson's disease». Journal of Neural Transmission 120 (4): 665-71. PMID 23232665. doi:10.1007/s00702-012-0934-4. 
  9. ↑ Rask-Andersen M, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (March 2010). «Molecular mechanisms underlying anorexia nervosa: focus on human gene association studies and systems controlling food intake». Brain Research Reviews 62 (2): 147-64. PMID 19931559. doi:10.1016/j.brainresrev.2009.10.007. 
  10. ↑ Ptáček R, Kuželová H, Stefano GB, Raboch J, Kream RM (April 2013). «Targeted D4 dopamine receptors: implications for drug discovery and therapeutic development». Current Drug Targets 14 (4): 507-12. PMID 23469923. doi:10.2174/1389450111314040012. 
  11. ↑ Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H (August 2004). «Dopamine receptor signaling». Journal of Receptor and Signal Transduction Research 24 (3): 165-205. PMID 15521361. doi:10.1081/RRS-200029981. 
  12. ↑ a b Van Tol HH, Wu CM, Guan HC, Ohara K, Bunzow JR, Civelli O, Kennedy J, Seeman P, Niznik HB, Jovanovic V (July 1992). «Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population». Nature 358 (6382): 149-52. Bibcode:1992Natur.358..149T. PMID 1319557. doi:10.1038/358149a0.  Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre «Van_Tol_1992» está definido varias veces con contenidos diferentes
  13. ↑ Catalano M, Nobile M, Novelli E, Nöthen MM, Smeraldi E (October 1993). «Distribution of a novel mutation in the first exon of the human dopamine D4 receptor gene in psychotic patients». Biological Psychiatry 34 (7): 459-64. PMID 8268330. doi:10.1016/0006-3223(93)90236-7. 
  14. ↑ Rondou P, Haegeman G, Van Craenenbroeck K (June 2010). «The dopamine D4 receptor: biochemical and signalling properties». Cellular and Molecular Life Sciences 67 (12): 1971-86. PMID 20165900. doi:10.1007/s00018-010-0293-y. 
  15. ↑ Thapar A, Langley K, Owen MJ, O'Donovan MC (December 2007). «Advances in genetic findings on attention deficit hyperactivity disorder». Psychological Medicine 37 (12): 1681-92. PMID 17506925. doi:10.1017/S0033291707000773. 
  16. ↑ Munafò MR, Yalcin B, Willis-Owen SA, Flint J (January 2008). «Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gene and approach-related personality traits: meta-analysis and new data». Biological Psychiatry 63 (2): 197-206. PMID 17574217. doi:10.1016/j.biopsych.2007.04.006. 
  17. ↑ Wedemeyer C, Goutman JD, Avale ME, Franchini LF, Rubinstein M, Calvo DJ (May 2007). «Functional activation by central monoamines of human dopamine D(4) receptor polymorphic variants coupled to GIRK channels in Xenopus oocytes». European Journal of Pharmacology 562 (3): 165-73. PMID 17350612. doi:10.1016/j.ejphar.2007.01.055. 
  18. ↑ Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ (June 2012). «Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis». Molecular Neurobiology 45 (3): 605-20. PMID 22610946. doi:10.1007/s12035-012-8278-5. 
  19. ↑ Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J (July 2001). «Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder». The American Journal of Psychiatry 158 (7): 1052-7. PMID 11431226. doi:10.1176/appi.ajp.158.7.1052. 
  20. ↑ Yordanova J, Banaschewski T, Kolev V, Woerner W, Rothenberger A (June 2001). «Abnormal early stages of task stimulus processing in children with attention-deficit hyperactivity disorder--evidence from event-related gamma oscillations». Clinical Neurophysiology 112 (6): 1096-108. PMID 11377270. doi:10.1016/s1388-2457(01)00524-7. 
  21. ↑ Demiralp T, Herrmann CS, Erdal ME, Ergenoglu T, Keskin YH, Ergen M, Beydagi H (May 2007). «DRD4 and DAT1 polymorphisms modulate human gamma band responses». Cerebral Cortex 17 (5): 1007-19. PMID 16751296. doi:10.1093/cercor/bhl011. 
  22. ↑ a b Wang E, Ding YC, Flodman P, Kidd JR, Kidd KK, Grady DL, Ryder OA, Spence MA, Swanson JM, Moyzis RK (May 2004). «The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus». American Journal of Human Genetics 74 (5): 931-44. PMC 1181986. PMID 15077199. doi:10.1086/420854.  Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre «pmid15077199» está definido varias veces con contenidos diferentes
  23. ↑ Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH (September 1995). «Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants». Journal of Neurochemistry 65 (3): 1157-65. PMID 7643093. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.65031157.x. 
  24. ↑ Chen CS, Burton M, Greenberger E, Dmitrieva J (1999). «Population Migration and the Variation of Dopamine D4 Receptor (DRD4) Allele Frequencies Around the Globe». Evolution and Human Behavior 20 (5): 309-24. doi:10.1016/S1090-5138(99)00015-X. 
  25. ↑ Eisenberg DT, Campbell B, Gray PB, Sorenson MD (June 2008). «Dopamine receptor genetic polymorphisms and body composition in undernourished pastoralists: an exploration of nutrition indices among nomadic and recently settled Ariaal men of northern Kenya». BMC Evolutionary Biology 8: 173. PMC 2440754. PMID 18544160. doi:10.1186/1471-2148-8-173. 

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