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Diferencia entre revisiones de «Ruta de señalización Notch»

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{{En desarrollo|3=}}[[Archivo:Notchccr.svg|300x300px|alt=|miniaturadeimagen|Interacción Juxtacrina mediada por NOTCH]]
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La '''Ruta de Señalización Notch''' es un sistema de señalización celular altamente conservado en los animales, con el cometido principal de controlar los [[Diferenciación celular|destinos celulares]] mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre [[célula]]s adyacentes<ref>''"Molecular Cell Biology"''. ''4th edition''. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, ''et al.'' New York: W. H. Freeman; 2000.</ref><ref name=":0">{{Cita libro|edición=Eleventh edition|título=Developmental biology|url=https://www.worldcat.org/oclc/945169933|fechaacceso=2020-05-19|isbn=978-1-60535-470-5|oclc=945169933|apellidos=Gilbert, Scott F., 1949-}}</ref>.
La '''Ruta de Señalización Notch''' es un sistema de señalización celular altamente conservado en los animales, con el cometido principal de controlar los [[Diferenciación celular|destinos celulares]] mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre [[célula]]s adyacentes<ref>''"Molecular Cell Biology"''. ''4th edition''. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, ''et al.'' New York: W. H. Freeman; 2000.</ref><ref name=":0">{{Cita libro|edición=Eleventh edition|título=Developmental biology|url=https://www.worldcat.org/oclc/945169933|fechaacceso=2020-05-19|isbn=978-1-60535-470-5|oclc=945169933|apellidos=Gilbert, Scott F., 1949-}}</ref>.


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| PDB=
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| Membranome superfamily = 19
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|Imagen=PDB 1pb5 EBI.jpg|Nombre=Dominio de Repetición Lin12/Notch (LNR)}}Las proteína Notch pertenecen a la familia de [[Proteína transmembranal|proteínas transmembranales]] tipo 1. Compuesta por dos dominios principales, el dominio Notch extracelular (''en inglés'' NECD) que interactúa directamente con la familia de ligandos DSL (''Delta'', ''Serrate'', ''Lag2'') y el dominio Notch intracelular (NICD) conectados por un dominio transmembranal de un solo paso (TM).
|Imagen=PDB 1pb5 EBI.jpg|Nombre=Dominio de Repetición Lin12/Notch (LNR)}}Las proteína Notch pertenecen a la familia de [[Proteína transmembranal|proteínas transmembranales]] tipo 1. Compuesta por dos dominios principales, el dominio Notch extracelular (''en inglés'' NECD) que interactúa directamente con la familia de ligandos DSL (''Delta'', ''Serrate'', ''Lag2'') y el dominio Notch intracelular (NICD) conectados por un dominio transmembranal de un solo paso (TM). La proteina se sintetiza y ensambla en el [[Aparato de Golgi|aparato de golgi]] mediante proteasas furinas<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982200005789|título=The Notch signalling regulator Fringe acts in the Golgi apparatus and requires the glycosyltransferase signature motif DxD|apellidos=Munro|nombre=Sean|apellidos2=Freeman|nombre2=Matthew|fecha=2000-07|publicación=Current Biology|volumen=10|número=14|páginas=813–820|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/S0960-9822(00)00578-9}}</ref>.


El '''NECD''' está compuesto por repeticiones multiples de [[Semejante|similes]] de los [[Factor de crecimiento epidérmico|Factores de Crecimiento Epidermal]] (EGF). La cantidad de repeticiones varía según el organismo: 36 para ''Drosophila''<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867485902296|título=Nucleotide sequence from the neurogenic locus Notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats|apellidos=Wharton|nombre=Kristi A.|apellidos2=Johansen|nombre2=Kristen M.|fecha=1985-12|publicación=Cell|volumen=43|número=3|páginas=567–581|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(85)90229-6|apellidos3=Xu|nombre3=Tian|apellidos4=Artavanis-Tsakonas|nombre4=Spyros}}</ref>, 28-36 en [[Homo sapiens|humanos]], en ''C.elegans'' encontramos 13 repeticiones para Lin-12 y 10 para GLP-1<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867485902302|título=lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor|apellidos=Greenwald|nombre=Iva|fecha=1985-12|publicación=Cell|volumen=43|número=3|páginas=583–590|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(85)90230-2}}</ref>. Estas repeticiones son fuertemente modificadas por o-glicosilación y se ha demostrado que estas modificaciones son importantes para su funcionamiento<ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/glycob/article-lookup/doi/10.1093/glycob/cwf085|título=O-Glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase|apellidos=Shao|nombre=L.|apellidos2=Luo|nombre2=Y.|fecha=2002-11-01|publicación=Glycobiology|volumen=12|número=11|páginas=763–770|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0959-6658|doi=10.1093/glycob/cwf085|apellidos3=Moloney|nombre3=D. J.|apellidos4=Haltiwanger|nombre4=R. S.}}</ref>.
El '''NECD''' está compuesto por repeticiones multiples de [[Semejante|similes]] de los [[Factor de crecimiento epidérmico|Factores de Crecimiento Epidermal]] (EGF). La cantidad de repeticiones varía según el organismo: 36 para ''Drosophila''<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867485902296|título=Nucleotide sequence from the neurogenic locus Notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats|apellidos=Wharton|nombre=Kristi A.|apellidos2=Johansen|nombre2=Kristen M.|fecha=1985-12|publicación=Cell|volumen=43|número=3|páginas=567–581|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(85)90229-6|apellidos3=Xu|nombre3=Tian|apellidos4=Artavanis-Tsakonas|nombre4=Spyros}}</ref>, 28-36 en [[Homo sapiens|humanos]], en ''C.elegans'' encontramos 13 repeticiones para Lin-12 y 10 para GLP-1<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867485902302|título=lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor|apellidos=Greenwald|nombre=Iva|fecha=1985-12|publicación=Cell|volumen=43|número=3|páginas=583–590|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(85)90230-2}}</ref>. Estas repeticiones son fuertemente modificadas por o-glicosilación y se ha demostrado que estas modificaciones son importantes para su funcionamiento<ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/glycob/article-lookup/doi/10.1093/glycob/cwf085|título=O-Glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase|apellidos=Shao|nombre=L.|apellidos2=Luo|nombre2=Y.|fecha=2002-11-01|publicación=Glycobiology|volumen=12|número=11|páginas=763–770|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0959-6658|doi=10.1093/glycob/cwf085|apellidos3=Moloney|nombre3=D. J.|apellidos4=Haltiwanger|nombre4=R. S.}}</ref>.
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Estas repeticiones de EGF son seguidas por repeticiones ricas en [[cisteína]] de la Repetición Lin-12/Notch (LNR) y un dominio de heterodimerización (HD).Tanto la LNR como la HD componen la región regulatoria negativa adyacente a la [[Membrana plasmática|membrana celular]] que previene la señalización en ausencia del ligando.
Estas repeticiones de EGF son seguidas por repeticiones ricas en [[cisteína]] de la Repetición Lin-12/Notch (LNR) y un dominio de heterodimerización (HD).Tanto la LNR como la HD componen la región regulatoria negativa adyacente a la [[Membrana plasmática|membrana celular]] que previene la señalización en ausencia del ligando.


El '''NICD''' actúa como un [[Factor de transcripción|Factor de Transcripción]] que es liberado una vez que el ligando active su clivaje. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que permite su translocación al [[Núcleo celular|núcleo]]. También posee repeticiones de Akirina (ANK) e interacciones de dominio RAM (Modulo asociado RBP-Kappa) que ayudan en la activación génica.
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El '''NICD''' actúa como un [[Factor de transcripción|Factor de Transcripción]] que es liberado una vez que el ligando active su clivaje. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que permite su translocación al [[Núcleo celular|núcleo]]. Una vez allí, por las repeticiones de akirina (ANK) y las interacciones por dominio RAM (Modulo asociado RBP-Kappa) interactúa con la Familia de Factores de Transcripción CSL (CBF1/RBP-JKappa, Supresor de ''[[Hairless (gen)|Hairless]]'' & Lag-1) formando un [[Transcripción genética|complejo de transcripción]]<ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1359/jbmr.060505|título=Role of the Ram Domain and Ankyrin Repeats on Notch Signaling and Activity in Cells of Osteoblastic Lineage|apellidos=Deregowski|nombre=Valerie|apellidos2=Gazzerro|nombre2=Elisabetta|fecha=2006-05-22|publicación=Journal of Bone and Mineral Research|volumen=21|número=8|páginas=1317–1326|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1359/jbmr.060505|apellidos3=Priest|nombre3=Leah|apellidos4=Rydziel|nombre4=Sheila|apellidos5=Canalis|nombre5=Ernesto}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096098229500279X|título=Physical interaction between a novel domain of the receptor Notch and the transcription factor RBP-Jκ/Su(H)|apellidos=Tamura|nombre=Kumiko|apellidos2=Taniguchi|nombre2=Yoshihito|fecha=1995-12|publicación=Current Biology|volumen=5|número=12|páginas=1416–1423|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/S0960-9822(95)00279-X|apellidos3=Minoguchi|nombre3=Shigeru|apellidos4=Sakai|nombre4=Takashi|apellidos5=Tun|nombre5=Tin|apellidos6=Furukawa|nombre6=Takahisa|apellidos7=Honjo|nombre7=Tasuku}}</ref>. Se ha visto que en humanos el domino PEST ayuda en la degradación del NICD<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.1102160|título=Activating Mutations of NOTCH1 in Human T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia|apellidos=Weng|nombre=A. P.|fecha=2004-10-08|publicación=Science|volumen=306|número=5694|páginas=269–271|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.1102160}}</ref>.


== Mecanismo ==
== Mecanismo ==
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El modelo de clivaje de Notch fue propuesto en 1993 basado en trabajos en ''lin-12''<ref>{{Cita publicación|url=http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.7.10.1949|título=Antineurogenic phenotypes induced by truncated Notch proteins indicate a role in signal transduction and may point to a novel function for Notch in nuclei.|apellidos=Lieber|nombre=T|apellidos2=Kidd|nombre2=S|fecha=1993-10-01|publicación=Genes & Development|volumen=7|número=10|páginas=1949–1965|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0890-9369|doi=10.1101/gad.7.10.1949|apellidos3=Alcamo|nombre3=E|apellidos4=Corbin|nombre4=V|apellidos5=Young|nombre5=M W}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/009286749390424O|título=Intrinsic activity of the lin-12 and Notch intracellular domains in vivo|apellidos=Struhl|nombre=Gary|apellidos2=Fitzgerald|nombre2=Kevin|fecha=1993-07|publicación=Cell|volumen=74|número=2|páginas=331–345|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(93)90424-O|apellidos3=Greenwald|nombre3=Iva}}</ref>. Este se confirmó en 1998 con análisis ''[[In vivo|in-vivo]]'' en ''Drosophila'' por Gary Struhl<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867400811939|título=Nuclear Access and Action of Notch In Vivo|apellidos=Struhl|nombre=Gary|apellidos2=Adachi|nombre2=Atsuko|fecha=1998-05|publicación=Cell|volumen=93|número=4|páginas=649–660|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/S0092-8674(00)81193-9}}</ref> y de manera ''in-vitro'' por Raphael Kopan<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/30756|título=Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain|apellidos=Schroeter|nombre=Eric H.|apellidos2=Kisslinger|nombre2=Jeffrey A.|fecha=1998-05|publicación=Nature|volumen=393|número=6683|páginas=382–386|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0028-0836|doi=10.1038/30756|apellidos3=Kopan|nombre3=Raphael}}</ref>.
El modelo de clivaje de Notch fue propuesto en 1993 basado en trabajos en ''lin-12''<ref>{{Cita publicación|url=http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.7.10.1949|título=Antineurogenic phenotypes induced by truncated Notch proteins indicate a role in signal transduction and may point to a novel function for Notch in nuclei.|apellidos=Lieber|nombre=T|apellidos2=Kidd|nombre2=S|fecha=1993-10-01|publicación=Genes & Development|volumen=7|número=10|páginas=1949–1965|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0890-9369|doi=10.1101/gad.7.10.1949|apellidos3=Alcamo|nombre3=E|apellidos4=Corbin|nombre4=V|apellidos5=Young|nombre5=M W}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/009286749390424O|título=Intrinsic activity of the lin-12 and Notch intracellular domains in vivo|apellidos=Struhl|nombre=Gary|apellidos2=Fitzgerald|nombre2=Kevin|fecha=1993-07|publicación=Cell|volumen=74|número=2|páginas=331–345|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(93)90424-O|apellidos3=Greenwald|nombre3=Iva}}</ref>. Este se confirmó en 1998 con análisis ''[[In vivo|in-vivo]]'' en ''Drosophila'' por Gary Struhl<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867400811939|título=Nuclear Access and Action of Notch In Vivo|apellidos=Struhl|nombre=Gary|apellidos2=Adachi|nombre2=Atsuko|fecha=1998-05|publicación=Cell|volumen=93|número=4|páginas=649–660|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/S0092-8674(00)81193-9}}</ref> y de manera ''in-vitro'' por Raphael Kopan<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/30756|título=Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain|apellidos=Schroeter|nombre=Eric H.|apellidos2=Kisslinger|nombre2=Jeffrey A.|fecha=1998-05|publicación=Nature|volumen=393|número=6683|páginas=382–386|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0028-0836|doi=10.1038/30756|apellidos3=Kopan|nombre3=Raphael}}</ref>.


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Despues del clivaje, una vez en el núcleo, las repeticiones de akirina (ANK) y las interacciones por dominio RAM presentes en el NCID interactúa con la Familia de Factores de Transcripción CSL ([[RBPJ|CBF1/RBP-JKappa]]<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S009286740600170X|título=Crystal Structure of the CSL-Notch-Mastermind Ternary Complex Bound to DNA|apellidos=Wilson|nombre=Jeffrey J.|apellidos2=Kovall|nombre2=Rhett A.|fecha=2006-03|publicación=Cell|volumen=124|número=5|páginas=985–996|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/j.cell.2006.01.035}}</ref>, Supresor de ''[[Hairless (gen)|Hairless]]'' & Lag-1) y también Mastermind<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S009286740600122X|título=Structural Basis for Cooperativity in Recruitment of MAML Coactivators to Notch Transcription Complexes|apellidos=Nam|nombre=Yunsun|apellidos2=Sliz|nombre2=Piotr|fecha=2006-03|publicación=Cell|volumen=124|número=5|páginas=973–983|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/j.cell.2005.12.037|apellidos3=Song|nombre3=Luyan|apellidos4=Aster|nombre4=Jon C.|apellidos5=Blacklow|nombre5=Stephen C.}}</ref>, formando un [[Transcripción genética|complejo de transcripción]]<ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1359/jbmr.060505|título=Role of the Ram Domain and Ankyrin Repeats on Notch Signaling and Activity in Cells of Osteoblastic Lineage|apellidos=Deregowski|nombre=Valerie|apellidos2=Gazzerro|nombre2=Elisabetta|fecha=2006-05-22|publicación=Journal of Bone and Mineral Research|volumen=21|número=8|páginas=1317–1326|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1359/jbmr.060505|apellidos3=Priest|nombre3=Leah|apellidos4=Rydziel|nombre4=Sheila|apellidos5=Canalis|nombre5=Ernesto}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096098229500279X|título=Physical interaction between a novel domain of the receptor Notch and the transcription factor RBP-Jκ/Su(H)|apellidos=Tamura|nombre=Kumiko|apellidos2=Taniguchi|nombre2=Yoshihito|fecha=1995-12|publicación=Current Biology|volumen=5|número=12|páginas=1416–1423|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|doi=10.1016/S0960-9822(95)00279-X|apellidos3=Minoguchi|nombre3=Shigeru|apellidos4=Sakai|nombre4=Takashi|apellidos5=Tun|nombre5=Tin|apellidos6=Furukawa|nombre6=Takahisa|apellidos7=Honjo|nombre7=Tasuku}}</ref>. Se ha visto que en humanos el domino PEST ayuda en la degradación del NICD<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.1102160|título=Activating Mutations of NOTCH1 in Human T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia|apellidos=Weng|nombre=A. P.|fecha=2004-10-08|publicación=Science|volumen=306|número=5694|páginas=269–271|fechaacceso=2020-05-20|idioma=en|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.1102160}}</ref>.[[Archivo:Notch.JPG|thumb|Notch|alt=|350x350px]]
== Ruta ==

Para que ''NOTCH'' llegue a ser un receptor funcional en su futuro dominio extracelular, requiere que tras su [[Biosíntesis proteica|síntesis]] sea objeto de un [[Clivaje (desambiguación)|clivaje]] y se transforme en un [[dímero (biología)|heterodímero]] que posteriormente migre a la superficie celular para convertirse en receptor maduro. Este primer clivaje de ''NOTCH'' sucede en el [[aparato de Golgi]], y es realizado por la [[proteasa]] [[furina]].<ref>''"The Cell: A Molecular Approach". 2nd edition. Cooper GM. Sunderland (MA): Sinauer Associates''; 2000.</ref>
La activación de la ruta entonces requiere los siguientes pasos:

# Hay una señal extracelular, normalmente la presencia de la [[proteína transmembranal]] Delta ([[Ligando (bioquímica)|ligando]] del receptor ''NOTCH''), u otra proteína similar a Delta llamada ''Serrate''. Téngase presente que, como normalmente los ligandos de ''NOTCH'' son proteínas transmembranales, su activación suele requerir contacto directo entre células.<ref name="pmid11604511">{{cita publicación | autor = Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, Liptay S, Schmid RM | título = ''p300 acts as a transcriptional coactivator for mammalian notch-1'' | publicación = Mol. Cell. Biol. | volumen = 21 | número = 22 | páginas = 7761–74 | fecha = noviembre de 2001 | pmid = 11604511 | pmc = 99946 | doi = 10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001 | url = }}</ref>
# Unión del ligando con el receptor, que depende de la [[glicosilación]] de un [[oligosacárido]] en ''NOTCH'' que altera su especificidad en cuanto a los ligandos.
# Activación del receptor ''NOTCH'': esta activación consiste en que, en su dominio extracelular, la proteína es objeto de un segundo clivaje llevado a cabo por otra proteasa diferente.
# Se da un tercer clivaje en la cola citoplasmática de ''NOTCH'', y es llevado a cabo por una proteasa intracelular. Esta cola clivada viaja al núcleo y se une a una proteína reguladora de genes, denominada ''CSL'', que pasa de ser un represor transcripcional a un activador transcripcional, y activa entonces un set de [[gen]]es de respuesta a ''NOTCH''.
# Los genes activados bloquean la [[Expresión génica|expresión]] de genes requeridos para la [[diferenciación celular]] ([[inhibición lateral]]), o bien hacen que se expresen ciertos genes para que células vecinas se comporten de manera similar. El resultado final depende del [[Tejido (biología)|tejido]].
[[Archivo:Notch.JPG|thumb|Notch|alt=|350x350px]]


== Función ==
== Función ==


=== Neurogénesis ===
La señalización por medio de ''NOTCH'' está involucrada en el desarrollo de la mayoría de los tejidos, pero ha sido mayormente estudiada en la producción de [[Célula nerviosa|células nerviosas]] en ''[[Drosophila melanogaster|Drosophila]]'', en un proceso conocido como inhibición lateral, en el que células con expresión ''NOTCH'' y Delta de un [[Clúster de genes|clúster]] empiezan a inhibirse unas a otras cuando Delta activa a ''NOTCH'' en algún lugar, y se empiezan a enviar señales inhibitorias a todas las células que estén expresando ''NOTCH''. Se da así una competencia que consecuentemente disminuye la habilidad de las células para responder con la señal inhibitoria de Delta. Queda por último una única célula que envía una fuerte señal inhibitoria a sus vecinas, y no recibe señal a cambio. Esa será entonces una célula neural rodeada de células [[Epitelio|epiteliales]].<ref>''[[Madame Curie]] Bioscience Database'' [Internet]. Austin (TX): ''Landes Bioscience''; 2000-.</ref>
La señalización por medio de ''NOTCH'' está involucrada en el desarrollo de la mayoría de los tejidos, pero ha sido mayormente estudiada en la producción de [[Célula nerviosa|células nerviosas]] en ''[[Drosophila melanogaster|Drosophila]]'', en un proceso conocido como '''inhibición lateral''', en el que células con expresión ''NOTCH'' y Delta de un [[Clúster de genes|clúster]] empiezan a inhibirse unas a otras cuando Delta activa a ''NOTCH'' en algún lugar, y se empiezan a enviar señales inhibitorias a todas las células que estén expresando ''NOTCH''. Se da así una competencia que consecuentemente disminuye la habilidad de las células para responder con la señal inhibitoria de Delta. Queda por último una única célula que envía una fuerte señal inhibitoria a sus vecinas, y no recibe señal a cambio. Esa será entonces una célula neural rodeada de células [[Epitelio|epiteliales]].<ref>''[[Madame Curie]] Bioscience Database'' [Internet]. Austin (TX): ''Landes Bioscience''; 2000-.</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.genetics.org/lookup/doi/10.1534/genetics.112.141812|título=Notch and the Awesome Power of Genetics|apellidos=Greenwald|nombre=Iva|fecha=2012-07|publicación=Genetics|volumen=191|número=3|páginas=655–669|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0016-6731|doi=10.1534/genetics.112.141812}}</ref>


Los procesos de inhibición lateral y diversificación celular que son iniciados por la expresión de [[genes proneurales]] y mediados por ''NOTCH'' han demostrado ser cruciales en la formación de patrones finos en una gran variedad de tejidos, tejidos en los que se requieren mezclas equilibradas de diferentes tipos celulares, y ''NOTCH'' permite en ese proceso que células individuales expresen un grupo de genes que indiquen a las células adyacentes que expresen un grupo diferente.<ref>''"Molecular Biology of the Cell"''. ''4th edition''. Alberts B, Johnson A, Lewis J, ''et al.'' ''New York: Garland Science''; 2002.</ref>
Los procesos de inhibición lateral y diversificación celular que son iniciados por la expresión de [[genes proneurales]] y mediados por ''NOTCH'' han demostrado ser cruciales en la formación de patrones finos en una gran variedad de tejidos, tejidos en los que se requieren mezclas equilibradas de diferentes tipos celulares, y ''NOTCH'' permite en ese proceso que células individuales expresen un grupo de genes que indiquen a las células adyacentes que expresen un grupo diferente.<ref>''"Molecular Biology of the Cell"''. ''4th edition''. Alberts B, Johnson A, Lewis J, ''et al.'' ''New York: Garland Science''; 2002.</ref>

[[Archivo:Inhibición lateral.JPG|thumb|Inhibición lateral]]
=== Otros procesos ===
Mediante el mecanismo de inhibición lateral la ruta notch influye fuertemente en la morfogénesis de diferentes tejidos como:

* La estabilización de los destinos '''endoteliales''' en la [[angiogénesis]]<ref>{{Cita publicación|url=https://mcb.asm.org/content/23/1/14|título=Regulation of Notch1 and Dll4 by Vascular Endothelial Growth Factor in Arterial Endothelial Cells: Implications for Modulating Arteriogenesis and Angiogenesis|apellidos=Liu|nombre=Zhao-Jun|apellidos2=Shirakawa|nombre2=Takashi|fecha=2003-01-01|publicación=Molecular and Cellular Biology|volumen=23|número=1|páginas=14–25|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0270-7306|doi=10.1128/MCB.23.1.14-25.2003|pmc=PMC140667|pmid=12482957|apellidos3=Li|nombre3=Yan|apellidos4=Soma|nombre4=Akinobu|apellidos5=Oka|nombre5=Masahiro|apellidos6=Dotto|nombre6=G. Paolo|apellidos7=Fairman|nombre7=Ronald M.|apellidos8=Velazquez|nombre8=Omaida C.|apellidos9=Herlyn|nombre9=Meenhard}}</ref>. Y la expansión de la células hemogénicas endoteliales junto a señales [[Sonic hedgehog|SHH]] y [[TAL1|Scl]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1214361110|título=Signaling axis involving Hedgehog, Notch, and Scl promotes the embryonic endothelial-to-hematopoietic transition|apellidos=Kim|nombre=P. G.|apellidos2=Albacker|nombre2=C. E.|fecha=2013-01-08|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=110|número=2|páginas=E141–E150|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.1214361110|pmc=PMC3545793|pmid=23236128|apellidos3=Lu|nombre3=Y.-f.|apellidos4=Jang|nombre4=I.-h.|apellidos5=Lim|nombre5=Y.|apellidos6=Heffner|nombre6=G. C.|apellidos7=Arora|nombre7=N.|apellidos8=Bowman|nombre8=T. V.|apellidos9=Lin|nombre9=M. I.}}</ref>.
* Regulación de eventos de comunicación celular entre el [[endocardio]] y [[miocardio]] durante la formación de los primordios de la [[válvula cardiaca]] y la diferenciación [[Ventrículo|ventriculares]]<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1534580706006009|título=Notch Signaling Is Essential for Ventricular Chamber Development|apellidos=Grego-Bessa|nombre=Joaquín|apellidos2=Luna-Zurita|nombre2=Luis|fecha=2007-03|publicación=Developmental Cell|volumen=12|número=3|páginas=415–429|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/j.devcel.2006.12.011|apellidos3=del Monte|nombre3=Gonzalo|apellidos4=Bolós|nombre4=Victoria|apellidos5=Melgar|nombre5=Pedro|apellidos6=Arandilla|nombre6=Alejandro|apellidos7=Garratt|nombre7=Alistair N.|apellidos8=Zang|nombre8=Heesuk|apellidos9=Mukouyama|nombre9=Yoh-suke}}</ref>. La homeostasis de la válvula cardiaca y la implicación en [[Enfermedades cardiovasculares|desordenes cardiovasculares]].
* Especificación de linajes celulares en [[Islotes pancreáticos|páncreas endocrino]] y [[Páncreas|exocrino]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2436557100|título=Notch signaling controls multiple steps of pancreatic differentiation|apellidos=Murtaugh|nombre=L. C.|apellidos2=Stanger|nombre2=B. Z.|fecha=2003-12-09|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=100|número=25|páginas=14920–14925|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.2436557100|apellidos3=Kwan|nombre3=K. M.|apellidos4=Melton|nombre4=D. A.}}</ref>.
* Influencia del destino entre linajes absorbente o secretores del [[intestino]]<ref>{{Cita publicación|url=http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/002215540405200409|título=Expression of Notch Receptors and Ligands in the Adult Gut|apellidos=Sander|nombre=Guy R.|apellidos2=Powell|nombre2=Barry C.|fecha=2004-04|publicación=Journal of Histochemistry & Cytochemistry|volumen=52|número=4|páginas=509–516|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0022-1554|doi=10.1177/002215540405200409}}</ref>.
* Expansión del compartimiento de [[Hematopoyesis|células madres hematopoyéticas]] durante el desarrollo óseo. También la participación en el linaje [[Osteoblasto|osteoblástico]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/lookup/doi/10.1074/jbc.M412891200|título=Critical Regulation of Bone Morphogenetic Protein-induced Osteoblastic Differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 Signaling|apellidos=Nobta|nombre=Masuhiro|apellidos2=Tsukazaki|nombre2=Tomoo|fecha=2005-04-22|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=280|número=16|páginas=15842–15848|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.M412891200|apellidos3=Shibata|nombre3=Yasuaki|apellidos4=Xin|nombre4=Chang|apellidos5=Moriishi|nombre5=Takeshi|apellidos6=Sakano|nombre6=Seiji|apellidos7=Shindo|nombre7=Hiroyuki|apellidos8=Yamaguchi|nombre8=Akira}}</ref>.
* Compromiso del linaje de [[Linfocito T|células T]] a partir de un precursor linfoide único<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0952791508000290|título=Notch signaling in CD4 and CD8 T cell development|apellidos=Laky|nombre=Karen|apellidos2=Fowlkes|nombre2=B.J.|fecha=2008-04|publicación=Current Opinion in Immunology|volumen=20|número=2|páginas=197–202|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/j.coi.2008.03.004}}</ref>.
* Regulación del destino de [[Glándula mamaria|glándulas mamarias]] a través de diferentes etapas del desarrollo<ref>{{Cita publicación|url=http://breast-cancer-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/bcr920|título=Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells|apellidos=Dontu|nombre=Gabriela|apellidos2=Jackson|nombre2=Kyle W|fecha=2004-12|publicación=Breast Cancer Research|volumen=6|número=6|páginas=R605|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=1465-542X|doi=10.1186/bcr920|apellidos3=McNicholas|nombre3=Erin|apellidos4=Kawamura|nombre4=Mari J|apellidos5=Abdallah|nombre5=Wissam M|apellidos6=Wicha|nombre6=Max S}}</ref>.
* Regulación de la [[línea germinal]] de ''C.elegans'' y los destinos [[Mitosis|mitóticos]]/[[Meiosis|meióticos]]<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867487901280|título=glp-1 Is required in the germ line for regulation of the decision between mitosis and meiosis in C. elegans|apellidos=Austin|nombre=Judithe|apellidos2=Kimble|nombre2=Judith|fecha=1987-11|publicación=Cell|volumen=51|número=4|páginas=589–599|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|doi=10.1016/0092-8674(87)90128-0}}</ref>.

=== En la enfermedad ===
La señal de notch se ha visto des-regulada en diferentes [[Cáncer|cánceres]], incluyendo [[Leucemia linfoide aguda|Leucemia linfoblástica aguda de células T]]<ref>{{Cita publicación|url=http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.6.8.4134|título=The Notch1/c-Myc Pathway in T Cell Leukemia|apellidos=Sharma|nombre=Vishva Mitra|apellidos2=Draheim|nombre2=Kyle M.|fecha=2007-04-15|publicación=Cell Cycle|volumen=6|número=8|páginas=927–930|fechaacceso=2020-05-21|idioma=en|issn=1538-4101|doi=10.4161/cc.6.8.4134|apellidos3=Kelliher|nombre3=Michelle A.}}</ref>. Tampien la deficiencia de la ruta Notch se relaciona con otras enfermedades como [[Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía|CADASIL]] ( Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), [[esclerosis múltiple]], [[Tetralogía de Fallot]], [[Síndrome de Alagille]], entre otras enfermedades.


== Véase también ==
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* [[Morfogénesis]]
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* [[Morfógeno]]
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* [[Biología del Desarrollo]]
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== Referencias ==
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Interacción Juxtacrina mediada por NOTCH

La Ruta de Señalización Notch es un sistema de señalización celular altamente conservado en los animales, con el cometido principal de controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes[1]​[2]​.

La Ruta se basa en la proteína funcional NOTCH, proteína transmembranal que sirve como receptor de señales extracelulares. Esta proteína es un hetero-oligomero compuesto por dos porción extracelulares, una larga y una corta, asociadas por una interacción no covalente dependiente de calcio, y una porción intracelular corta[3]​. Los mamíferos cuentan con cuatro receptores NOTCH diferentes[4]​.

La ruta de señalización Notch participa en procesos proliferativos en la neurogénesis y mantenimiento de nichos de célula madre. Su actividad es inhibida por Numb.

Historia

En 1914, Jhon S. Dexter detectó el gen Notch en las alas de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Los alelos del gen se describieron en 1917 por Thomas Hunt Morgan[5]​, pero la secuenciación de estos se logró durante los 80's por los equipos de Spyros Artavanis-Tsakonas[6]​ & Michael W. Young[7]​.

Posteriormente dos paralogos redundantes del gen Notch en C. elegans se identificaron basado en los fenotipos lin-12[8]​ y glp-1[9]​[10]​. La clonación y secuenciación parcial de lin-12 también se reportó para Drosophila por Iva Greenwald en 1985[11]​.

Proteínas Notch

Dominio de Repetición Lin12/Notch (LNR)

Prototipo de estructura del modulo LNR de la proteína Notch1 Humana [12]​
Identificadores
Símbolo Notch
Pfam PF00066
InterPro IPR000800
SMART SM00004
Familia OPM 462
Proteína OPM 5kzo
[editar datos en Wikidata]

Las proteína Notch pertenecen a la familia de proteínas transmembranales tipo 1. Compuesta por dos dominios principales, el dominio Notch extracelular (en inglés NECD) que interactúa directamente con la familia de ligandos DSL (Delta, Serrate, Lag2) y el dominio Notch intracelular (NICD) conectados por un dominio transmembranal de un solo paso (TM). La proteina se sintetiza y ensambla en el aparato de golgi mediante proteasas furinas[13]​.

El NECD está compuesto por repeticiones multiples de similes de los Factores de Crecimiento Epidermal (EGF). La cantidad de repeticiones varía según el organismo: 36 para Drosophila[14]​, 28-36 en humanos, en C.elegans encontramos 13 repeticiones para Lin-12 y 10 para GLP-1[15]​. Estas repeticiones son fuertemente modificadas por o-glicosilación y se ha demostrado que estas modificaciones son importantes para su funcionamiento[16]​.

Estas repeticiones de EGF son seguidas por repeticiones ricas en cisteína de la Repetición Lin-12/Notch (LNR) y un dominio de heterodimerización (HD).Tanto la LNR como la HD componen la región regulatoria negativa adyacente a la membrana celular que previene la señalización en ausencia del ligando.

El NICD actúa como un Factor de Transcripción que es liberado una vez que el ligando active su clivaje. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que permite su translocación al núcleo. También posee repeticiones de Akirina (ANK) e interacciones de dominio RAM (Modulo asociado RBP-Kappa) que ayudan en la activación génica.

Mecanismo

El receptor es activado por el contacto directo célula-célula, donde la proteína Notch entra en contacto con los ligandos de la otra célula. La unión del ligando al NECD induce el clivaje proteolítico que libera el NICD y se transloca al núcleo donde modifica la expresión génica [2]​[17]​.

El modelo de clivaje de Notch fue propuesto en 1993 basado en trabajos en lin-12[18]​[19]​. Este se confirmó en 1998 con análisis in-vivo en Drosophila por Gary Struhl[20]​ y de manera in-vitro por Raphael Kopan[21]​.

Despues del clivaje, una vez en el núcleo, las repeticiones de akirina (ANK) y las interacciones por dominio RAM presentes en el NCID interactúa con la Familia de Factores de Transcripción CSL (CBF1/RBP-JKappa[22]​, Supresor de Hairless & Lag-1) y también Mastermind[23]​, formando un complejo de transcripción[24]​[25]​. Se ha visto que en humanos el domino PEST ayuda en la degradación del NICD[26]​.

Notch

Función

Neurogénesis

La señalización por medio de NOTCH está involucrada en el desarrollo de la mayoría de los tejidos, pero ha sido mayormente estudiada en la producción de células nerviosas en Drosophila, en un proceso conocido como inhibición lateral, en el que células con expresión NOTCH y Delta de un clúster empiezan a inhibirse unas a otras cuando Delta activa a NOTCH en algún lugar, y se empiezan a enviar señales inhibitorias a todas las células que estén expresando NOTCH. Se da así una competencia que consecuentemente disminuye la habilidad de las células para responder con la señal inhibitoria de Delta. Queda por último una única célula que envía una fuerte señal inhibitoria a sus vecinas, y no recibe señal a cambio. Esa será entonces una célula neural rodeada de células epiteliales.[27]​[28]​

Los procesos de inhibición lateral y diversificación celular que son iniciados por la expresión de genes proneurales y mediados por NOTCH han demostrado ser cruciales en la formación de patrones finos en una gran variedad de tejidos, tejidos en los que se requieren mezclas equilibradas de diferentes tipos celulares, y NOTCH permite en ese proceso que células individuales expresen un grupo de genes que indiquen a las células adyacentes que expresen un grupo diferente.[29]​

Otros procesos

Mediante el mecanismo de inhibición lateral la ruta notch influye fuertemente en la morfogénesis de diferentes tejidos como:

En la enfermedad

La señal de notch se ha visto des-regulada en diferentes cánceres, incluyendo Leucemia linfoblástica aguda de células T[39]​. Tampien la deficiencia de la ruta Notch se relaciona con otras enfermedades como CADASIL ( Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), esclerosis múltiple, Tetralogía de Fallot, Síndrome de Alagille, entre otras enfermedades.

Véase también

Referencias

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  2. ↑ a b Gilbert, Scott F., 1949-. Developmental biology (Eleventh edition edición). ISBN 978-1-60535-470-5. OCLC 945169933. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  3. ↑ Brou, Christel; Logeat, Frédérique; Gupta, Neetu; Bessia, Christine; LeBail, Odile; Doedens, John R; Cumano, Ana; Roux, Pascal et al. (2000-02). «A Novel Proteolytic Cleavage Involved in Notch Signaling». Molecular Cell (en inglés) 5 (2): 207-216. doi:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  4. ↑ Kumar, Rajesh; Juillerat-Jeanneret, Lucienne; Golshayan, Dela (8 de septiembre de 2016). «Notch Antagonists: Potential Modulators of Cancer and Inflammatory Diseases». Journal of Medicinal Chemistry (en inglés) 59 (17): 7719-7737. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01516. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  5. ↑ Morgan, T. H. (1917-09). «The Theory of the Gene». The American Naturalist (en inglés) 51 (609): 513-544. ISSN 0003-0147. doi:10.1086/279629. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  6. ↑ Wharton, Kristi A.; Johansen, Kristen M.; Xu, Tian; Artavanis-Tsakonas, Spyros (1985-12). «Nucleotide sequence from the neurogenic locus Notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats». Cell (en inglés) 43 (3): 567-581. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  7. ↑ Kidd, S; Kelley, M R; Young, M W (1986-09). «Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors.». Molecular and Cellular Biology (en inglés) 6 (9): 3094-3108. ISSN 0270-7306. doi:10.1128/MCB.6.9.3094. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  8. ↑ Greenwald, Iva S.; Sternberg, Paul W.; Robert Horvitz, H. (1983-09). «The lin-12 locus specifies cell fates in caenorhabditis elegans». Cell (en inglés) 34 (2): 435-444. doi:10.1016/0092-8674(83)90377-X. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
  9. ↑ Austin, Judithe; Kimble, Judith (1987-11). «glp-1 Is required in the germ line for regulation of the decision between mitosis and meiosis in C. elegans». Cell (en inglés) 51 (4): 589-599. doi:10.1016/0092-8674(87)90128-0. Consultado el 19 de mayo de 2020. 
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  14. ↑ Wharton, Kristi A.; Johansen, Kristen M.; Xu, Tian; Artavanis-Tsakonas, Spyros (1985-12). «Nucleotide sequence from the neurogenic locus Notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats». Cell (en inglés) 43 (3): 567-581. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. Consultado el 20 de mayo de 2020. 
  15. ↑ Greenwald, Iva (1985-12). «lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor». Cell (en inglés) 43 (3): 583-590. doi:10.1016/0092-8674(85)90230-2. Consultado el 20 de mayo de 2020. 
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