SIRT1

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda
"sirtuína (homólogo 2 de regulación de información de tipo unión silente) 1
Identificadores
Símbolos SIRT1 (HGNC: 4881) SIR2L1
Identificadores
externos
Locus Cr. 10 q22.31
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
23411
[editar datos en Wikidata]

Sirtuina 1, también conocida como "sirtuína-1 deacetilasa dependiente de NAD", es una proteína codificada por el gen "SIRT1".[1] [2]

SIRT1 significa "sirtuína (homólogo 2 de regulación de información de tipo unión silente) 1 (S. cerevisiae), en referencia al hecho de que su homólogo (equivalente biológico a través de especies) en levadura (S. cerevisiae) es la Sir2. SIRT1 es una enzima deacetilasa que contribuye a la regulación celular (respuesta a estresores, longevidad y otros factores homeostáticos).[3]

Función[editar]

La sirtuína 1 forma parte de la familia sirtuína de proteínas, homóloga al gen Sir2 en la "S. cerevisiae". Los miembros de esta familia sirtuína se caracterizan por un dominio central de sirtuína agrupados en 4 clases. Las funciones de la sirtuína en humanos todavía no han sido determinadas; sin embargo, se ha observado que en la levadura, las proteínas de sirtuína regulan epigenéticamente la silenciación de genes y suprimen la recombinación de ADNr. Varios estudios sugieren que las sirtuínas humanas actúan como proteínas reguladoras intracelulares con actividad mono ribosil transferasa-ADP. La proteína codificada por este gen se incluye dentro de la clase I de la familia sirtuína[2]

La SIRT1 está regulada a la baja en células con un alto nivel de resistencia a la insulina, y la inducción de su expresión aumenta la sensibilidad de esta hormona, lo que sugiere que esta molécula puede estar asociada con una reducción de la resistencia a la insulina.[4]

Recientemente, se ha publicado un estudio en el que se liga la actividad de la SIRT1 al envejecimiento y regulación de la ingesta.[5] Según este estudio, el papel de la SIRT1 es clave en los mecanismos encargados de regular el gasto metabólico en situaciones en que los alimentos no se encuentran disponibles, sugiriendo que la participación de esta enzima da cuenta en parte de los resultados que demuestran que una dieta hipocalórica se relaciona con un mayor índice de longevidad.

Ligandos selectivos[editar]

Activadores[editar]

  • Aunque todavía existe discusión al respecto,[6] [7] uno de los compuestos que se ha señalado como activador de la SIRT1 es el Resveratrol.[8] Se ha demostrado que el resveratrol eleva los niveles de expresión de SIRT1, lo que indica que incrementa su actividad, aunque no de forma directa.[9]
  • Por su parte, el SRT-1720 también se ha apuntado como activador de esta enzima,[8] aunque esto se questionó, y finalmente en 2010 se canceló su investigación porque este daba nauseas y otros efectos negativos a los pacientes.[10]
  • Actualmente están en proceso de investigación otros fármacos similares al anterior pero que no tienen los efectos negativos del SRT-1720 y están en fase de prueba en personas. El más conocido es el SRT2104. Los resultados de la investigación con el SRT2104 muestran unos resultados que indican la clara activación del SIRT1: Una disminución del nivel en sangre de colesterol y triglicéridos. Además durante el experimento los pacientes no sufrieron episodios de vomitos ni mareo como pasaba con el SRT-1720.

Interacciones[editar]

Se ha visto que la SIRT1 presenta cierta interacción con HEY2.[11]

Patologías y genética[editar]

Se ha visto que SIRT1 está relacionado muy estrechamente con otras patologías como el trastorno depresivo mayor y otras más severas de este mismo campo como la melancolía. Este gen codifica para una proteína involucrada en la biogénesis mitocondrial, lo que, junto con el descubrimiento de que el desorden depresivo mayor se asocia con incrementadas cantidades de DNA mitocondrial, sugiere un origen inesperado para al menos algunas de las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad.[12] Así, este gen está relacionado con la mitocondria y también con procesos de longevidad: la mitocondria es un orgánulo que proporciona energía a las células entre otras funciones, y su población en cada una de las células es constante y en equilibrio entre el proceso de biogénesis y degradación por mitofagia. En estos procesos, participan cascadas de señalización diversas y una de las moléculas que adquieren importancia en la biogénesis es la PGC-1alfa (coactivador 1alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARgamma)), que participa como coactivadora de transcripción de factores que en última instancia estimulan la replicación del DNA mitocondrial y la expresión génica para la biogénesis de este orgánulo. Debido a que esta proteína puede sufrir modificaciones postraduccionales como acetilación o fosforilación, es importante controlar los niveles de estas modificaciones en la proteína para su actividad. En este caso, la desacetilación promueve la actividad de la proteína y por tanto, sirt1, que es una histona desacetilasa de clase III en mamíferos, al desacetilar a PGC-1alfa, la vuelve activa y ello promueve la biogénesis de mitocondrias. Sirt1 suele actuar como sensor de privación de nutrientes, de modo que ante esa situación aumenta su cantidad y ello promueve en última instancia que se active PGC-1alfa y aumente el número de mitocondrias para contrarrestar el efecto de la disminución de energía.[13]

Sin embargo, recientemente se ha sabido que sirt1 también puede promover el proceso contrario, es decir, eliminar por mitofagia aquellas mitocondrias dañadas o con una edad avanzada. 

Debido a que se trata de una histona desacetilasa, tiene una contribución a otras patologías que no son del campo de las enfermedades mentales pero que hacen daño a nivel del sistema nervioso central como la enfermedad de Huntington simplemente por regular procesos de transcripción, ya que se ha observado que en ratones condicionados con la enfermedad aparece un descenso de los niveles normales de acetilación de histonas, aunque esta proteína no solo desacetila histonas sino otros sustratos como p53, proteínas reparadoras del DNA o AMP quinasa. Además, esta proteína se va enriqueciendo desde la embriogénesis hasta la etapa adulta, teniendo un papel crucial como regulador del metabolismo energético en las neuronas.[14]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Frye RA (junio de 1999). «Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity». Biochem. Biophys. Res. Commun. 260 (1): 273-9. doi:10.1006/bbrc.1999.0897. PMID 10381378. 
  2. a b «Entrez Gene: SIRT1 sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1 (S. cerevisiae)». 
  3. Sinclair DA, Guarente L (marzo de 2006). «Unlocking the Secrets of Longevity Genes». Scientific American. 
  4. Sun C, Zhang F, Ge X, et al. (octubre de 2007). «SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B». Cell Metab. 6 (4): 307-19. doi:10.1016/j.cmet.2007.08.014. PMID 17908559. 
  5. Satoh, A., Brace, C., Ben-Josef, G., West, T., Wozniak, D., Holtzman, D., Herzog, E., & Imai, S. (2010). SIRT1 Promotes the Central Adaptive Response to Diet Restriction through Activation of the Dorsomedial and Lateral Nuclei of the Hypothalamus Journal of Neuroscience, 30 (30), 10220-10232 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1385-10.2010
  6. Kaeberlein M, McDonagh T, Heltweg B, Hixon J, Westman EA, Caldwell SD, Napper A, Curtis R, DiStefano PS, Fields S, Bedalov A, Kennedy BK (abril de 2005). «Substrate-specific activation of sirtuins by resveratrol». J. Biol. Chem. 280 (17): 17038-45. doi:10.1074/jbc.M500655200. PMID 15684413. 
  7. Beher D, Wu J, Cumine S, Kim KW, Lu SC, Atangan L, Wang M (diciembre de 2009). «Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity». Chem Biol Drug Des 74 (6): 619-24. doi:10.1111/j.1747-0285.2009.00901.x. PMID 19843076. 
  8. a b Alcaín FJ, Villalba JM (abril de 2009). «Sirtuin activators». Expert Opin Ther Pat 19 (4): 403-14. doi:10.1517/13543770902762893. PMID 19441923. 
  9. Sun C, Zhang F, Ge X, Yan T, Chen X, Shi X, Zhai Q (octubre de 2007). «SIRT1 improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing PTP1B». Cell Metab. 6 (4): 307-19. doi:10.1016/j.cmet.2007.08.014. PMID 17908559. 
  10. Pacholec M, Chrunyk BA, Cunningham D, Flynn D, Griffith DA, Griffor M, Loulakis P, Pabst B, Qiu X, Stockman B, Thanabal V, Varghese A, Ward J, Withka J, Ahn K (enero de 2010). «SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1». J Biol Chem 285 (11): 8340-51. doi:10.1074/jbc.M109.088682. PMC 2832984. PMID 20061378. 
  11. Takata T, Ishikawa F (enero de 2003). «Human Sir2-related protein SIRT1 associates with the bHLH repressors HES1 and HEY2 and is involved in HES1- and HEY2-mediated transcriptional repression». Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 (1): 250-7. PMID 12535671. 
  12. Cai, Na; Bigdeli, Tim B.; Kretzschmar, Warren; Li, Yihan; Liang, Jieqin; Song, Li; Hu, Jingchu; Li, Qibin et al.. «Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder». Nature 523 (7562): 588-591. doi:10.1038/nature14659. PMC 4522619. PMID 26176920. 
  13. Tang, Bor Luen (29 de febrero de 2016). «Sirt1 and the Mitochondria». Molecules and Cells 39 (2): 87-95. doi:10.14348/molcells.2016.2318. ISSN 0219-1032. PMC 4757807. PMID 26831453. Consultado el 29 de marzo de 2016. 
  14. Naia, Luana; Rego, A. Cristina (1 de octubre de 2015). «Sirtuins: double players in Huntington's disease». Biochimica Et Biophysica Acta 1852 (10 Pt A): 2183-2194. doi:10.1016/j.bbadis.2015.07.003. ISSN 0006-3002. PMID 26163995. Consultado el 29 de marzo de 2016. 

Leer más[editar]

Enlaces externos[editar]