Síntesis de indoles de Bischler-Möhlau

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La Síntesis de indoles de Bischler-Möhlau indol es un método de síntesis orgánica en el que se forma un 2-aril-indol a partir de la α-bromo-acetofenona y una anilina en exceso.[1][2][3][4][5]​, la reacción para 2-arilindol se divide en tres partes la intermediario de gamma-arilamina, la formación del bromhidrato de arilamina y después la ciclación de Bischler‐Möhlau, donde el mecanismo se da primero cuando arilamina (anilina) es puesta en reacción con una 2-bromoarilcetona con hidrógenos enolizables (2-bromoacetofenona) en medio etanolico para promover una sustitución nucleofilica que el grupo saliente forma acido bromhídrico que interacciona con bicarbonato de sodio para neutralizar el medio y formar acido carbonico que se descompone para formar dióxido de carbono y agua, la segunda parte es la formación de bromhidrato de arilamina donde es una reacción acido base con ácido bromhídrico donde el par de electrones de la arilamina (anilina) toma el proton del acido bromhídrico para formar el bromhidrato de arilamina (bromhidrato de anilonio).

The Bischler-Möhlau indole synthesis
                                                  Imagen 1. Reacción general de Bischler‐Möhlau 

1-sintesis de cetogamma-arilamina

Colocar cantidades equimolares de anilina y 2-bromoacetofenona en un matraz balón, adicionar etanol y bicarbonato de sodio, poner a reflujo por cuatro horas (temperatura alta 180 grados centígrados) en el matraz sacar la mezcla de productos del matraz y colocarlo en un vaso de precipitado con agua fría, filtrar y del solido filtrado, recristalizar en etanol o benceno, lavar con etanol frio, almacenar una pequeña cantidad para realizar estándar de cromatografía, utilizar esta molecula para el paso 3.

Punto de fusión   88 C, Solido anaranjado, Rendimiento de reacción 60-85%, Soluble en acetato de etilo.

2- síntesis de bromhidrato de anilonío

Colocar en un matraz cantidades equimolares de anilina y ácido bromhídrico en campana de extracción, posteriormente colocar mascara de gas y calentar a 80 grados centígrados por 15 minutos el matraz de reaccion, enfriar, adicionar acetato de etilo al matraz, sacar la mezcla de reacción en un vaso de precipitado, para posteriormente filtrar al vacio, donde se tomara el solido filtrado, se lavara con acetato de etilo, secar y almacenar en frasco, rotular. Tomar una pequeña cantidad para realizar estándar para cromatografía.

Solido blanco,Punto de fusión 183 C, Soluble en agua

3-ciclacion de Bischler‐Möhlau

Colocar cantidares de relación mol, 1 mol de cetogamma-arilamina, 2 mol de anilina y 0.5 moles de bromhidrato de anilonio en un matraz balón rápidamente calentar y llegar de 200 a 250 grados centígrados, por 10 minutos, enfriar la mezcla de reacción, adicionar la mezcla reacción a un vaso de precipitados adicionar al mismo con una solución de ácido clorhídrico al 10%, utilizar la minima cantidad solo para solubilizar al bromhidrato de anilonio, filtrar al vacio, lavar con agua fría, secar y almacenar. Realizar estándar para cromatografía en capa fina. Solido verde claro, Punto de fusión 93 grados centígrados, Soluble en acetato de etilo. Presenta florescencia en presencia de luz ultravioleta de longitud larga.

Nota: colocar la cantidad equimolar de bicarbonato de sodio con el 2-bromoacetofenona

          Realizar la transferencia rápida del producto de reacción para evitar la perdida de producto

          La 2-bromoacetofenona es lacrimógeno tener precaucion

           La anilina se oxida rápidamente utilizar aninlina previamente destilada

          La reactividad de las moléculas tienen productos sin evalucion farmacológica por ende tener mucho cuidado al manipular la reacción, utilizar guantes de nitrilo, mascara de gas, bata limpia.

          El ácido bromhídrico es muy irritante, tener mucha precaución en el manejo de este reactivo.

         Para las preparaciones de los estándares utilizar acetato de etilo para las moléculas no polares (no con 2-bromoacetofenona) y etanol para las sales de anilina (como igualmente 2-bromoacetofenona).            

Registo de difusión de informacion para fines didacticos NO. 2323847NM0

A pesar de su larga historia, esta reacción clásica ha recibido relativamente poca atención en comparación con otros métodos para la síntesis de indol, tal vez debido a las condiciones severas de reacción que requiere. Recientemente, métodos más suaves se han desarrollado, incluyendo el uso de bromuro de litio como un catalizador y un procedimiento mejorado que implica el uso de la irradiación de microondas.[6][7][8]

Mecanismo de reacción[editar]
Los dos primeros pasos implican la reacción de la α-bromo-acetofenona con dos moléculas de la anilina (Una por SN2 y la otra para obtener la N-fenilcetimina) para formar el intermediario 4. El catión anilinio forma un grupo saliente para el ataque electrofílico del otro anillo aromático para formar el intermediario 5, que rápidamente se aromatiza y tautomeriza para dar el indol deseado (7).[editar]
The mechanism of the Bischler-Möhlau indole synthesis

Referencias[editar]

  1. Bischler, A. et al.; Ber. 1892, 25, 2860.
  2. Bischler, A. et al.; Ber. 1893, 26, 1336.
  3. Möhlau, R.; Ber. 1881, 14, 171.
  4. Möhlau, R.; Ber. 1882, 15, 2480.
  5. Fischer, E.; Schmitt, T. Ber. 1888, 21, 1071.
  6. Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77.
  7. Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91.
  8. Vara et al 2008

Véase también[editar]