Originalmente era conocido por los pueblos indígenas que habitaban la sabana de Bogotá como río Vicachá que significa "El resplandor de la noche".[3] Era el río más caudaloso de la región y durante sus primeros siglos, abasteció de agua a toda la ciudad, sirviendo su curso como límite sur a la jurisdicción de la parroquia de Las Nieves.
Con el establecimiento de la comunidad religiosa franciscana en 1550 y la construcción de la iglesia de San Francisco en la ribera norte, el río Vicachá adoptaría el nombre de San Francisco.
Durante la década de 1930 el río fue canalizado y en su lugar se estableció la Avenida Jiménez.[3] Entre 1999 y 2001 se construyó el Eje Ambiental recuperando un fragmento de su trazado original.
Posteriormente sigue canalizado y subterráneo por toda la avenida de Los Comuneros (calle Sexta). Es visible en la carrera 24. Se desvía a la avenida calle Tercera entre las carreras Treinta y siete y Treinta y nueve. Recibe las aguas servidas de los barrios Primavera, Jazmín, Galán, San Rafael y Pradera. Atraviesa la localidad de Puente Aranda y la avenida carrera 68 para unirse a la altura de la calle Cuarta con la Avenida Carrera 68 al río Fucha.
En el río San Francisco se estableció un sistema constituido por los siguientes dieciocho puentes, de los cuales 15 fueron construidos antes de 1886.[4]