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Diferencia entre revisiones de «Neurofibromina 1»

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Expresión en células acinares de las glándulas salivales.
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El [[gen]] ''NF1'' codifica para la proteina Neurofibromina 1, este gen se encuentra en el [[cromosoma 17 (humano)]].<br>La neurofibromina se encuentra principalmente en el citoplasma.<ref name=":0">{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813595/|título=Neurofibromin: a general outlook|apellidos=Trovó-Marqui|nombre=A. B.|apellidos2=Tajara|nombre2=E. H.|fecha=2006-07|publicación=Clinical Genetics|volumen=70|número=1|páginas=1–13|fechaacceso=2022-10-12|issn=0009-9163|doi=10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x|pmid=16813595}} </ref> <ref>{{Cita publicación|url=https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-620543?lang=es|título=Neurofibromina: qué hay de nuevo|apellidos=Fernández Venegas|nombre=Sol|apellidos2=Della Giovanna|nombre2=Patricia|fecha=2009|publicación=Arch. argent. dermatol|páginas=245–249|fechaacceso=2022-10-12|idioma=es}}</ref>Tiene una expresión alta en [[Célula de Schwann|células de schwann]].<ref>{{Cita libro|título=Schwann Cell Preparation from Single Mouse Embryos: Analyses of Neurofibromin Function in Schwann Cells|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0076687905070035|editorial=Academic Press|fecha=2006-01-01|fechaacceso=2022-10-14|páginas=22–33|volumen=407|serie=Regulators and Effectors of Small GTPases: Ras Family|idioma=en|nombre=Nancy|apellidos=Ratner|nombre2=Jon P.|apellidos2=Williams|nombre3=Jennifer J.|apellidos3=Kordich|nombre4=Haesun A.|apellidos4=Kim}}</ref>También se expresa en células acinares de las glándula salivales lo que hace pensar que eta proteína es importante para la función de la salivación.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33602260/|título=Neurofibromin expression by normal salivary glands|apellidos=Luna|nombre=Eloá Borges|apellidos2=Montovani|nombre2=Pâmella Pinho|fecha=2021-02-18|publicación=Head & Face Medicine|volumen=17|número=1|páginas=5|fechaacceso=2022-10-17|issn=1746-160X|doi=10.1186/s13005-021-00256-4|pmc=7890980|pmid=33602260|apellidos3=Rozza-de-Menezes|nombre3=Rafaela Elvira|apellidos4=Cunha|nombre4=Karin Soares}}</ref>


== Función ==
== Función ==

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Neorofibromina 1

La Neurofibromina 1, NF1 es una proteína que contiene 2818 aminoácidos. Es causante de múltiples enfermedades como neurofibromatosis 1.
Funciona como supresor de tumores al reducir la actividad de Ras.

NF1 tiene una alta tasa de mutación y las mutaciones en NF1 pueden alterar el control del crecimiento celular y el desarrollo neuronal, lo que resulta en neurofibromatosis tipo 1 (NF1, también conocida como síndrome de von Recklinghausen)[1]​

Estructura

Es una proteína que contiene 2818 aminoácidos, tiene un peso molecular de 320 kilodaltons (Kd), contiene una región central de aproximadamente 360,  aminoácidos (aa).[2]​

Dominios

Es una proteína multidominio que consiste en dominio rico en cisteína-serina N-terminal (CSRD), un dominio central relacionado con GAP (GRD)[3]​, que incluye un dominio de unión a tubulina (TBD) en su extremo N, seguido de un dominio de interacción de fosfolípidos y proteínas, SecPH , y un dominio C-terminal (CTD)[4]​

La actividad catalítica RasGAP de la neurofibromina se encuentra en una porción central de la proteína, que se denomina dominio relacionado con GAP (GRD). El GRD es estrechamente homólogo a RasGAP y representa aproximadamente el 10% (229 aminoácidos) de la secuencia de neurofibromina.[5]​

Conformaciones

La neurofibromina tiene dos estados conformacionales , el estado abierto y el estado cerrado. los cambios conformacionales de la neurofibromina implican reordenamiento de los dominios.[6]​El estado abierto de la neurofibromina tiene un protómero en una conformación abierta y el otro en una conformación cerrada.

Conformación abierta

El protómero en la conformación abierta permite la unión de Ras debido a la reorientación de los dominios GRD y Sec14-PH. En la conformación abierta, el sitio de unión al metal que se encuentra en la conformación cerrada se pierde debido a la separación del N-HEAT/ARM y el residuo de cisteína de los residuos de histidina que se encuentran en el enlazador GRD-Sec14-PH. La pérdida del sitio de unión al metal en uno de los monómeros permite que Ras se una al dominio relacionado con Gap debido a la pérdida del impedimento estérico.

Conformación cerrada

El estado cerrado de la neurofibromina tiene ambos protómeros en una conformación cerrada, lo que inhibe la unión de Ras al GRD de la neurofibromina debido a que el núcleo HEAT/ARM bloquea el GRD.

Isoformas

Se conocen cinco isoformas de neurofibromina (II, 3, 4, 9a y 10a-2) y estas isoformas se generan mediante la inclusión de exones de empalme alternativos (9a, 10a-2, 23a y 48a) que no alteran la pauta de lectura. Estas cinco isoformas se expresan en distintos tejidos y cada una se detecta mediante anticuerpos específicos.[7]​

Gen

El gen NF1 se clonó en 1990 y su producto génico, la neurofibromina, se identificó en 1992. NF1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, posición q11.2 NF1 abarca más de 350 kb de ADN genómico y contiene 62 exones. 58 de estos exones son constitutivos y 4 muestran empalme alternativo (9a, 10a-2, 23a y 28a). La secuencia genómica comienza 4951 pb del sitio de inicio de la transcripción y 5334 pb del codón de inicio de la traducción, con una longitud de 5' UTR de 484 pb. La transcripción de NF1 ocurre en dirección centrómero-telómero, y genera un ARNm de 11 a 13 kb, con un marco de lectura abierto de, aproximadamente 9 kb.[8]​

promotor

Los primeros estudios del promotor de NF1 encontraron que existe una gran homología entre los promotores de NF1 humano y de ratón. Se ha confirmado el sitio principal de inicio de la transcripción, así como dos sitios secundarios de inicio de la transcripción tanto en el gen humano como en el de ratón.[9]​

Expresión en células

El gen NF1 codifica para la proteina Neurofibromina 1, este gen se encuentra en el cromosoma 17 (humano).
La neurofibromina se encuentra principalmente en el citoplasma.[10]​ [11]​Tiene una expresión alta en células de schwann.[12]​También se expresa en células acinares de las glándula salivales lo que hace pensar que eta proteína es importante para la función de la salivación.[13]​

Función

La Neurofibromina 1 aumenta la tasa de hidrólisis de GTP de Ras y actúa como un supresor de tumores al reducir la actividad de Ras.

Cuando se ensambla el complejo Ras-Nf1, el Ras activo se une al surco presente en el dominio catalítico de la neurofibrina. Esta unión ocurre a través de las regiones I y II del interruptor Ras y los dedos de arginina presentes en la neurofibrina[10]​. La ​​interacción entre Ras y la neurofibrina da como resultado la hidrólisis de GTP a GDP estimulada por GAP[10]​. Este proceso se basa en la estabilización de residuos en las regiones interruptor I y interruptor II de Ras, lo que lleva a la confirmación requerida para que Ras adquiera la función enzimática. Esta interacción entre Ras y la neurofibromina también requiere la estabilización del estado de transición para la hidrólisis del GDP, que se logra mediante la inserción de dedos de arginina cargados positivamente en el sitio activo de Ras. Esto neutraliza la carga negativa presente en el GTP durante la transferencia de fosfato[10]​. La ​​neurofibrina inactiva Ras al hidrolizar GTP a GDP, lo que regula a la baja la vía Ras, que controla la expresión de genes involucrados en la apoptosis, el ciclo celular, la diferenciación celular o la migración[10]​.

Además, la neurofibromina interactúa con CASK a través del sindecano. Esto sugiere que la neurofibromina juega un papel importante en el transporte de las subunidades del receptor NMDA a las sinapsis en sus membranas. También se sabe que la neurofibrina está involucrada en la vía sináptica ATP-PKA-cAMP mediante la regulación de la adenilato ciclasa. También se cree que se une a la caveolina 1, una proteína que regula p21ras, PKC y factores de respuesta del crecimiento[10]​.

Significación clínica

Los estudios de mutaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 llevaron al descubrimiento del gen NF1. Las mutaciones de NF1 también causan leucemia mielomonocítica juvenil y síndrome de Watson[14]​. Se han descrito más de 240 mutaciones diferentes dentro del gen NF1, todas las cuales resultan en poco o ninguno producto proteico.[15]​ Si bien se ha descrito la perdida de heterocigosidad en muestras de tumores primarios, las mutaciones de la línea germinal que causan NF1 afecta solo a 1 copia del gen NF1. La haploinsuficiencia del NF1 da como resultado una enfermedad con penetrancia completa y una variedad de complicaciones clínicas. [16]​ Se observan manifestaciones clínicas, como una alta tasa de mutaciones somáticas de NF1 en melanoma cutáneo, cáncer de pulmón, carcinoma de ovario y glioblastoma, que no suelen asociarse con neurofibromatosis tipo 1.

Mutaciones

Hasta día de hoy, se han registrado en la base de datos "Human Gene Mutation Database" màs de 2000 distintas mutaciones del gen NF1, incluidas mutaciones missense, non sense, splise - site y frameshift (cambio de marco de lectura). Sin embargo, solo aproximadamente 11% de ellos son mutaciones frameshift causados por micro inserciones. [17]​ Las mutaciones de perdida de función en el gen NF1 dan como resultado una producción de proteína no funcional de neurofibromina, una proteína supresora de tumores involucrada en la regulación negativa de la vía de señalización RAS. Causante de la neurofibromatosis tipo 1, es el síndrome neurocutáneo más común, con una frecuencia de 1 entre 2500 personas.[18]​

Organismos modelo

Gran parte de nuestro conocimiento de la biología de NF1 proviene de organismos modelo, incluida la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, el pez cebra y el ratón Mus musculus, cuyos genomas contienen ortólogos de NF1. Los estudios basados ​​en estos modelos preclínicos han demostrado su eficacia, con el posterior inicio de varios ensayos clínicos en neurofibromatosis tipo 1 asociada con neurofibromas plexiformes, gliomas, MPNST y trastornos neurocognitivos.

Modelo ratón

En 1994, se publicó el primer ratón genéticamente inactivado para NF1: una mutación homocigota en Nf1 (Nf1-/-) causó graves anomalías cardíacas en el desarrollo que resultaron en letalidad embrionaria en etapas tempranas del desarrollo, lo que indica que NF1 juega un papel crítico en el desarrollo normal. Por el contrario, los animales heterocigotos Nf1 (Nf1 +/-) son viables pero tienden a desarrollar varios tipos de tumores. Un evento genético de pérdida de heterocigosidad (LOH) en algunas de estas células tumorales respalda el papel de NF1 como gen supresor de tumores.

Referencias

  1. ↑ Neurofibromatosis Type 1 (en inglés). doi:10.1007/978-3-642-32864-0. Consultado el 16 de octubre de 2022. 
  2. ↑ Kweh, Frederick; Zheng, Min; Kurenova, Elena; Wallace, Margaret; Golubovskaya, Vita; Cance, William G. (2009-11). «Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase: FOCAL ADHESION INTERACTS WITH NEUROFIBROMIN». Molecular Carcinogenesis (en inglés) 48 (11): 1005-1017. doi:10.1002/mc.20552. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  3. ↑ Scheffzek, K; Ahmadian, M R; Wiesmüller, L; Kabsch, W; Stege, P; Schmitz, F; Wittinghofer, A (3 de agosto de 1998). «Structural analysis of the GAP-related domain from neurofibromin and its implications.». The EMBO Journal 17 (15): 4313-4327. ISSN 0261-4189. PMC 1170765. PMID 9687500. doi:10.1093/emboj/17.15.4313. Consultado el 14 de octubre de 2022. 
  4. ↑ Bergoug, Mohammed; Doudeau, Michel; Godin, Fabienne; Mosrin, Christine; Vallée, Béatrice; Bénédetti, Hélène (27 de octubre de 2020). «Neurofibromin Structure, Functions and Regulation». Cells 9 (11): 2365. ISSN 2073-4409. PMC 7692384. PMID 33121128. doi:10.3390/cells9112365. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  5. ↑ Scheffzek, Klaus; Welti, Stefan (2012). Upadhyaya, Meena, ed. Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics (en inglés). Springer. pp. 305-326. ISBN 978-3-642-32864-0. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_20. Consultado el 14 de octubre de 2022. 
  6. ↑ Naschberger, Andreas; Baradaran, Rozbeh; Rupp, Bernhard; Carroni, Marta (2021-11). «The structure of neurofibromin isoform 2 reveals different functional states». Nature (en inglés) 599 (7884): 315-319. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/s41586-021-04024-x. Consultado el 13 de octubre de 2022. 
  7. ↑ Trovó-Marqui, AB; Tajara, EH (23 de junio de 2006). «Neurofibromin: a general outlook». Clinical Genetics 70 (1): 1-13. ISSN 0009-9163. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  8. ↑ Gómez, Martha; Batista, Oriana (2015-10). «Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y su diagnóstico molecular como estrategia del diagnóstico diferencial y a edades tempranas». Revista médica de Chile 143 (10): 1320-1330. ISSN 0034-9887. doi:10.4067/S0034-98872015001000011. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  9. ↑ Li, Hua; Wallace, Margaret R. (2012). Upadhyaya, Meena, ed. NF1 Gene: Promoter, 5′ UTR, and 3′ UTR (en inglés). Springer. pp. 105-113. ISBN 978-3-642-32864-0. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_9. Consultado el 17 de octubre de 2022. 
  10. ↑ a b c d e f Trovó-Marqui, A. B.; Tajara, E. H. (2006-07). «Neurofibromin: a general outlook». Clinical Genetics 70 (1): 1-13. ISSN 0009-9163. PMID 16813595. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  11. ↑ Fernández Venegas, Sol; Della Giovanna, Patricia (2009). «Neurofibromina: qué hay de nuevo». Arch. argent. dermatol: 245-249. Consultado el 12 de octubre de 2022. 
  12. ↑ Ratner, Nancy; Williams, Jon P.; Kordich, Jennifer J.; Kim, Haesun A. (1 de enero de 2006). Schwann Cell Preparation from Single Mouse Embryos: Analyses of Neurofibromin Function in Schwann Cells. Regulators and Effectors of Small GTPases: Ras Family (en inglés) 407. Academic Press. pp. 22-33. Consultado el 14 de octubre de 2022. 
  13. ↑ Luna, Eloá Borges; Montovani, Pâmella Pinho; Rozza-de-Menezes, Rafaela Elvira; Cunha, Karin Soares (18 de febrero de 2021). «Neurofibromin expression by normal salivary glands». Head & Face Medicine 17 (1): 5. ISSN 1746-160X. PMC 7890980. PMID 33602260. doi:10.1186/s13005-021-00256-4. Consultado el 17 de octubre de 2022. 
  14. ↑ Klaus Scheffzek & Stefan Welti, Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics (15 de noviembre de 2012). «Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics». Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_20. 
  15. ↑ Rasmussen, S. A.; Friedman, J. M. (1 de enero de 2000). «NF1 Gene and Neurofibromatosis 1». American Journal of Epidemiology (en inglés) 151 (1): 33-40. ISSN 0002-9262. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a010118. Consultado el 16 de octubre de 2022. 
  16. ↑ Lasater, Elisabeth A.; Li, Fang; Bessler, Waylan K.; Estes, Myka L.; Vemula, Sasidhar; Hingtgen, Cynthia M.; Dinauer, Mary C.; Kapur, Reuben et al. (1 de marzo de 2010). «Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans». Journal of Clinical Investigation (en inglés) 120 (3): 859-870. ISSN 0021-9738. doi:10.1172/JCI41443. Consultado el 16 de octubre de 2022. 
  17. ↑ Dong, Ying-Ying; Zhang, Yan-Hong; Li, Hong-Wen; Chen, Lu-Zhu; Wang, Ting-Mei; Hu, Wei; Hu, Man; She, Qiu-Yun et al. (5 de marzo de 2017). «A Novel Frameshift Mutation in Neurofibromin 1 Gene in a Chinese Family with Neurofibromatosis Type 1». Chinese Medical Journal (en inglés) 130 (5): 629-630. ISSN 0366-6999. PMC 5339944. PMID 28230002. doi:10.4103/0366-6999.200538. Consultado el 16 de octubre de 2022. 
  18. ↑ Wilson, Britney N.; John, Ann M.; Handler, Marc Zachary; Schwartz, Robert A. (2021-06). «Neurofibromatosis type 1: New developments in genetics and treatment». Journal of the American Academy of Dermatology (en inglés) 84 (6): 1667-1676. doi:10.1016/j.jaad.2020.07.105. Consultado el 16 de octubre de 2022. 
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