Síndrome de Dravet

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Síndrome de Dravet
Especialidad neurología
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También conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia o epilepsia polimorfa. Es una encefalopatía devastadora de la niñez. Identificado por Charlotte Dravet en 1978 y reconocido como un síndrome epiléptico por la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) en 1985.

Es un síndrome epileptico refractario al tratamiento farmacológico en la mayoría de los casos. Se presenta en uno de entre 20.000 y 40.000 individuos en la población general.

Aproximadamente un 25 % de los niños con síndrome de Dravet tienen historia familiar de epilepsia o de crisis convulsivas febriles.

El gen SCN1A que codifica para la subunidad alfa1 del canal de sodio neuronal se encuentra con mutaciones hasta en un 80 % de los pacientes con epilepsia mioclonica grave de la infancia y un 5 % de niñas tienen una mutación en el GEN PCDH19. Se ha establecido como el más importante de los genes de la epilepsia que se conocen en la actualidad. Se han caracterizado más de 170 mutaciones patogénicas. La mayoría (95 %) de estas mutaciones son de novo. Hasta un 50 % de las mutaciones son mutaciones de truncado, el resto comprenden mutaciones por deleción, sitio de división, y sin sentido.

Los niños con síndrome de Dravet con frecuencia tienen un pobre desarrollo del lenguaje y las habilidades motoras, hiperactividad y dificultad para interactuar con otros niños.

Sinónimos: epilepsia con convulsiones polimorfas, epilepsia polimorfa de la infancia temprana, epilepsia mioclónica grave de la infancia.

Etiología

En 2001 Claes et al demostraron que el síndrome de Dravet es una enfermedad con un gran componente monogenético. En ese estudio inicial sobre 7 pacientes se encontraron mutaciones de novo en el gen SCN1A en el 100 % de los pacientes.[1]​

Estudios posteriores confirmaron dichos hallazgos, aproximadamente el 70 al 80 % de los pacientes Dravet muestran mutaciones en el SCN1A, gen que codifica la subunidad alfa 1 del canal de sodio.[2]​

Estas mutaciones heterocigotas son de novo en más de un 9 a 95 % de las ocasiones, las mutaciones familiares del 5 al 10 % son casi siempre mutaciones sin sentido.[1]​[3]​[4]​[5]​

En las dos bases de datos más importantes se pueden hallar descritas más de 500 mutaciones del SCN1A.[6]​[7]​[8]​[9]​

El 40 % de las mutaciones son missense (sin sentido), otro 40 % trucantes (trucating) y el resto splice-site.[10]​ En 2009 Depienne et al encontraron mutaciones en el gen PCDH19 (protocadherin 19) en pacientes femeninos diagnosticados con Dravet. Se estima que dicha mutación, que solo afecta a mujeres, se encuentra en un 5 % de todos los Dravet, y en un 25 % de las mujeres Dravet SCN1A negativos. Otros genes afectados de forma más infrecuente son el GABRG2, SCN1B (mutación homicigota). Un efecto potenciador se ha descrito en la coexistencia de la afectación del SCN9A con el SCN1A. También se ha descrito la existencia de un mosaicismo germinal y somático. Depenne (2010) cifra ese mosaicismo en un 7 %.[11]​ Se estima que el resto de Dravet con estudio genético negativo, el 15 al 25 % del total, puedan deberse a reordenamientos (rearrangements) o deleciones exonicas en los genes anteriores no medidas por las técnicas habituales de diagnostico o a la existencia de otros genes no documentados hasta ahora.

La Fundación de Síndrome de Dravet en colaboración con el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) Hospital de La Paz Madrid ha establecido un test genético que analiza todos los genes implicados en el Dravet de una manera gratuita.

Bases biológicas

En 15 a 25 % de los casos existe una historia familiar de crisis convulsivas febriles o de epilepsia, lo que sugiere una base genética para la enfermedad. Fujiwara reportó en 1990 un caso de gemelos monocigoticos con Síndrome de Dravet. Se desconoce el factor genético y el mecanismo de herencia. La deleción del exon 21 afecta el asa DlllS5-S6 de la proteína SCN1A. La deleción del exon 21-26 trunca la proteína en la misma posición. Las últimas investigaciones indican que un 5 % de las niñas diagnosticadas clínicamente con el Síndrome de Dravet dan positivo en un análisis de la proteína PCDH19

Diagnostico Clínico

Algunos factores se han asociado con la mayor posibilidad de que el paciente tenga síndrome de Dravet:

  1. Inicio de crisis convulsivas febriles antes de los seis meses de vida
  2. Más de cinco episodios de crisis convulsivas
  3. Crisis convulsivas prolongadas (que duran más de 10 minutos).

Otros factores altamente asociados con esta posibilidad son: a) convulsiones focalizadas a un hemicuerpo b) convulsiones parciales c) convulsiones mioclonicas d) convulsiones inducidas por agua caliente

Si la suma del riesgo clínico es mayor de seis puntos, la sospecha de síndrome de Dravet es alta y se debe realizar un análisis para la búsqueda de la mutación SCN1A hay niñas con sospechas de S. Dravet que dan negativo en este gen y tienen una mutación genética PCDH19.

Electroencefalografía

Un interesante patrón electroencefalografico que combina espigas dobles o triples en la región frontal seguido o no por ondas lentas al estar despierto y activado por el sueño con descargas de 5-10 por segundo de espigas de 8-9 Hz se ha observado en un grupo de adolescentes con síndrome de Dravet.

Pronostico y Complicaciones

La evolución de la epilepsia micolonica severa en la infancia es desfavorable. Los niños afectados, persistentemente presentaran crisis convulsivas. Las crisis convulsivas se presentan predominantemente al final de la noche. La fiebre continua siendo un factor desencadenante y puede incluso ocasionar status epileptico. La frecuencia de mortalidad es de hasta un 18 %.

Tratamiento

Los fármacos que en ocasiones funcionan son el Topiramato y el Valproato. La carbamazepina y la lamotrigina con frecuencia agravan las crisis. Además existe, la dieta cetogénica, que en varios casos funciona muy bien. Actualmente se ha descubierto que el uso de tinturas de Cannabis Sativa (con alto contenido de CBD y ausencia del componente psicoactivo THC) ha ayudado notoriamente a reducir los episodios de crisis.

Referencias

  1. ↑ a b Claes L, Del-Favero J, Culemas B, lagae L Van Broeckhoven C, De Jonghe P. (2001). «De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy.». Am J Hum Genet 68: 1327-32. 
  2. ↑ Marini C, Mei D, Temudo T et al. «Idiophatic epilepsies with seizures precitated by fever and SCN1A abnormalities.». Epilepsia 2007 48: 1678-96. 
  3. ↑ Nabbout R, Gennaro E,. «Dalla Bernardina B et al Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy.». Neurology 2003 60: 1961-67. 
  4. ↑ Wallace Rh, Hodgson BL, Grinton BE et al. «Sodium channel alpha1-subunit mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy and infantile spasms.». Neurology 2003 61: 765-769. 
  5. ↑ Fujiwara T, Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E et al. «Mutations of sodium cannel alpha subunit type 1 (SCN1A) in intractable chilhood epilepsies with frequent generalized tonic-clonic seizures.». Brain 2003. 126 (pt3): 531-546. 
  6. ↑ Claes LR, Deprez L, Suls A et al. «The SCN1A variant database:a novel research and diagnostic tool.». Hum Mutat 2009 30: E904-20. 
  7. ↑ Lossin C. «a catalog of SCN1A variants.». Brain Dev 2009 31: 114-30. 
  8. ↑ http://www.molgen.ua.ac.be/SCN1Amutations/
  9. ↑ http://www.scn1a.info/home
  10. ↑ Marini C, Sheffe I, Nabbout R, Suls A, De Jonghe P, Zara F y Guerrini R. «The genetics of Dravet Syndrome.». Epilepsia 2001. 52(suppl 2): 24-29. 
  11. ↑ Depienne C, Trouillard O, Gourfinkel-An I et al. «Mechanisms for variable expressivity of inherited SCN1A mutations causing Dravet Syndrome.». J Med Genet 2010 47: 404-10. 

Enlaces externos

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