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GW501516

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GW501516
Nombre (IUPAC) sistemático
{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}ácido acético[1]​
Identificadores
Número CAS 317318-70-0
PubChem 9803963
ChemSpider 7979723
Datos químicos
Fórmula C21H18NF3O3S2 
Peso mol. 453.498 g/mol
O=C(COc1ccc(SCc2c(C)nc(c3ccc(C(F)(F)F)cc3)s2)cc1C)O
InChI=1S/C21H18F3NO3S2/c1-12-9-16(7-8-17(12)28-10-19(26)27)29-11-18-13(2)25-20(30-18)14-3-5-15(6-4-14)21(22,23)24/h3-9H,10-11H2,1-2H3,(H,26,27)
Key: YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N
Sinónimos Endurobol
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La molécula GW501516 (conocida también como GW-501,516, GW1516 , GSK-516 , Cardarine, y Endurobol[2]​) es un agonista del receptor PPARδ anteriormente investigado como fármaco por la empresa GlaxoSmithKline (GSK). Se descubrió que el medicamento causaba cáncer en ratas por lo cual fueron suspendidos los estudios.[3]​[4]​ La molécula activa las mismas rutas metabólicas estimuladas por medio del ejercicio, que incluyen el PPARδ y el complejo AMPK. La GW501516 se investigó como tratamiento potencial para la obesidad, diabetes, dislipidemia y prevención de enfermedades cardiovasculares.[5]​[6]​ También demostró un efecto sinérgico en combinación con AICAR; la combinación demostró incrementar significativamente la resistencia al ejercicio en modelos animales que las sustancias por separado.[7]​[8]​

Actualmente la sustancia no cuenta con ningún uso terapéutico aprobado y los estudios clínicos fueron suspendidos por sus efectos cancerígenos. A causa de sus efectos sobre el organismo en el metabolismo muscular, el tejido graso y la mejora en el rendimiento resultante, desde 2009 la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) la incluyó en la lista de sustancias prohibidas. Sin embargo, a pesar de no estar aprobada para uso clínico por el riesgo de desarrollar tumores malignos se consigue en el mercado negro y desde 2013 se han detectado numerosos casos de dopaje en ciclistas de ruta, Entretanto la AMA emitía una advertencia a los deportistas a raíz de los alarmantes estudios recientes sobre su alto potencial cancerígeno.

Historia

GW501516 fue descubierta durante una investigación conjunta entre GlaxoSmithKline y Ligand Pharmaceuticals que inició en 1992.[9]​ En el 2000 se anunció que GSK inició los estudios de fase I para el tratamiento de la hiperlipemia,[10]​ seguido por la fase I/II en 2002.[11]​ Sin embargo, en 2007, durante la fase II, por razones revelados hasta 2008 GSK canceló futuras investigaciones del medicamento.[12]​

Ronald M. Evans del Salk Institute en 2004 demostró que ratones modificados genéticamente para expresar el receptor PPARδ en sus células musculares tenían mayor resistencia.[13]​[14]​ Para este fin obtuvo una muestra de GW501516 y le administró a los ratones dosis mucho más altas que las utilizadas por los investigadores de GSK y hallaron que la molécula incrementaba la resistencia de los ratones. Los resultados se publicaron en en 2007 en la revista Cell con repercusión en diarios importantes como el The New York Times y The Wall Street Journal.[13]​

Mecanismo de acción

GW501516 es un agonista del receptor PPARδ.[15]​ Muestra alta afinidad (Ki = 1 nM) y potencia (EC50 = 1 nM) para PPARδ con una selectividad de más de mil veces veces para PPARα y PPARγ.[16]​ En ratas la acción de la molécula sobre el receptor PPARδ recluta el coactivador PGC-1α. El complejo PPARδ/coactivador a su vez aumenta la expresión de las proteínas involucradas en el consumo de energía.[17]​ Además, las ratas tratadas con GW501516 aumentaron el metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y la protección contra la obesidad inducida por la dieta y la diabetes tipo II. En monos Rhesus obesos incrementó los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyó el de las lipoproteínas de baja densidad (VLDL).[17]​ Los mecanismos mediante los que los agonistas de PPARδ estimulan la aparición de HDL parece ser el incremento en la expresión del transportador colesterol ABCA1.[5]​

Uso como dopante en deportes

En un artículo publicado en 2004 en New Scientist, Ronald M. Evans declaró: «sospecho que los animales tratados con el medicamento incrementarán su resistencia y rapidez» y también afirmó «la posibilidad de ser objeto de abuso por los deportistas es real». Una vocera de la AMA dijo que no sería sorprendente que los atletas consumieran la sustancia una vez estuviese disponible. La empresa GSK declaró a New Scientist que no se había estudiado si la molécula tenía algún efecto sobre el rendimiento.[14]​

La preocupación que fuese usada como una ayuda ergogénica como mejorador del rendimiento creció de cara a los Juegos Olímpicos de Beijing, debido a que no se hallaba controlada por las regulaciones contra el dopaje ni detectada por las pruebas de rutina. Para entonces se desarrolló una prueba para detectar la sustancia en la orina y se colocó a disposición del Comité Olímpico Internacional. La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) inició pruebas para desarrollar un test para GW501516 y otros moduladores del receptor PPARδ relacionados,[18]​ y fueron añadidos a la lista de sustancias prohibidas desde 2009.[19]​ GW501516 se había promocionado en sitios de Internet sobre culturismo y atletismo[4]​ y habìa estado disponible desde hacía algún tiempo en el mercado negro.[2]​[20]​ En 2011 10 g se vendía a US 1000.[13]​ La AMA declaró haber detectado ya su uso.[21]​ En 2012, la AMA recategorizó la molécula GW501516 como un compuesto para dopaje genético a «modulador hormonal y metabólico».[22]​

En el trascurso de 2013 se empezaron a detectar casos positivos para GW501516 en ciclistas alrededor del mundo. El primer caso salió a la luz en abril de 2013, cuando el ciclista ruso Valery Kaykov fue suspendido por la Unión Ciclista Internacional (UCI) luego de dar positivo para GW501516 y suspendido de inmediato por su equipo RusVelo.[23]​ En mayo de 2013 el corredor venezolano Miguel Ubeto fue provisionalmente supendido por su equipo Lampre.[24]​ Tras el análisis de las muestras tomadas en la Vuelta a Costa Rica en diciembre de 2012, fueron suspendidos por la UCI el colombiano Marlon Pérez y los ciclistas costaricences Paulo Vargas, Allan Morales y Pablo Mudarra.[25]​[26]​ En agosto se reveló un nuevo caso, el del corredor colombiano Jonathan Millán, en una muestra obtenida en una competición de su país.[27]​

Seguridad

Un artículo de 2004 de The Wall Street Journal recalcó que un estudio encontró una aumento en la frecuencia de pólipos en ratones expuestos a GW501516,[3]​[28]​ pero GSK afirmó que no habían identificado problemas en la seguridad con el compuesto y que continuaría con las investigaciones.[29]​

En 2013 la publicación New Scientist escribió: «las pruebas en ratas mostraron que al ser sometidas a diferentes dosis la sustancia origina rápidamente cánceres de múltiples órganos, que incluyen el hígado, vejiga, estómago, piel, tiroides, lengua, testículo, ovarios y útero».[4]​ Esto motivó que la AMA tomará la medida inusual de advertir a los posibles usuarios de la droga de los posibles riesgos para la salud, recalcando que «esta sustancia no ha recibido aprobación clínica ni la recibirá».[2]​[21]​

Referencias

  1. ↑ Donald J. Voet; Judith G. Voet (2011). «Energy Metabolism: Integration and Organ Specialization». Biochemistry, Fourth edition. Wiley. p. 1106. ISBN 978-0470-91745-9. 
  2. ↑ a b c «Anti-doping agency warns cheats on the health risks of Endurobol». The Conversation. 8 de septiembre de 2013. 
  3. ↑ a b Gupta RA, Wang D, Katkuri S, Wang H, Dey SK, DuBois RN (March de 2004). «Activation of nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptor-delta accelerates intestinal adenoma growth». Nat. Med. 10 (3): 245-7. PMID 14758356. doi:10.1038/nm993. 
  4. ↑ a b c «Anti-doping agency warns athletes of black market drug». New Scientist. 26 de marzo de 2013. 
  5. ↑ a b Barish GD, Narkar VA, Evans RM (March de 2006). «PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome». J. Clin. Invest. 116 (3): 590-7. PMC 1386117. PMID 16511591. doi:10.1172/JCI27955. 
  6. ↑ Uwe Dressel, Tamara L. Allen, Jyotsna B. Pippal, Paul R. Rohde, Patrick Lau, and George E. O. Musc (2003). «The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor β/δ Agonist, GW501516, Regulates the Expression of Genes Involved in Lipid Catabolism and Energy Uncoupling in Skeletal Muscle Cells». Molecular Endocrinology 17 (17): 2477-93. PMID 14525954. doi:10.1210/me.2003-015. 
  7. ↑ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang Y-X, Banayo E, Mihaylova MM, Nelson MC, Zou Y, Juguilon H, Kang H, Shaw RJ, Evans RM (August de 2008). «AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics» (PDF). Cell 134 (3): 1-11. PMC 2706130. PMID 18674809. doi:10.1016/j.cell.2008.06.051. 
  8. ↑ «Exercise In A Pill: Researchers Identify Drugs That Enhance Exercise Endurance». Science News. ScienceDaily. 01-08-2008. Consultado el 01-08-2008. 
  9. ↑ «GW501516 GlaxoSmithKline, Ligand milestone payment.». R & D Focus Drug News. 28 de junio de 2004. 
  10. ↑ «GW501516 Glaxo Wellcome phase change I, UK». R & D Focus Drug News. 20 de noviembre de 2000. 
  11. ↑ «GW501516 GlaxoSmithKline phase change II, UK». R & D Focus Drug News. 25 de febrero de 2002. 
  12. ↑ Billin AN (October de 2008). «PPAR-beta/delta agonists for Type 2 diabetes and dyslipidemia: an adopted orphan still looking for a home». Expert Opin Investig Drugs 17 (10): 1465-71. PMID 18808307. doi:10.1517/13543784.17.10.1465. 
  13. ↑ a b c Michael Bezar (01-11-2011). «Faster. Higher. Squeakier.». Outside magazine. Consultado el 02-04-2013. 
  14. ↑ a b Philip Cohen (28 de agosto de 2004). «Marathon mice can run and run». New Scientist. 
  15. ↑ Pelton P (April de 2006). «GW501516 GlaxoSmithKline/Ligand». Curr Opin Investig Drugs 7 (4): 360-70. PMID 16625823. 
  16. ↑ Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL, Lewis MC, Winegar DA, Sznaidman ML, Lambert MH, Xu HE, Sternbach DD, Kliewer SA, Hansen BC, Willson TM (April de 2001). «A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (9): 5306-11. PMC 33205. PMID 11309497. doi:10.1073/pnas.091021198. 
  17. ↑ a b Sprecher DL (December de 2007). «Lipids, lipoproteins, and peroxisome proliferator activated receptor-delta». Am. J. Cardiol. 100 (11 A): n20-4. PMID 18047848. doi:10.1016/j.amjcard.2007.08.009. 
  18. ↑ Laurance J, Rajan A (01-08-2008). «Warning to Beijing Olympics over pills that mimic exercise». Health News, Health & Wellbeing. The Independent. Consultado el 01-08-2008. 
  19. ↑ WADA 2009 Prohibited List
  20. ↑ Thevis M, Geyer H, Thomas A, Schänzer W (May de 2011). «Trafficking of drug candidates relevant for sports drug testing: detection of non-approved therapeutics categorized as anabolic and gene doping agents in products distributed via the Internet». Drug Test Anal 3 (5): 331-6. PMID 21538997. doi:10.1002/dta.283. 
  21. ↑ a b «WADA issues alert on GW501516». World Anti-Doping Agency. 21 de marzo de 2013. 
  22. ↑ Sanchis-Gomar F, Lippi G (March de 2012). «Telmisartan as metabolic modulator: a new perspective in sports doping?». J Strength Cond Res 26 (3): 608-10. PMID 22130396. doi:10.1519/JSC.0b013e31824301b6. 
  23. ↑ «European champion Valery Kaykov sacked for failing drug test». BBC. 11-04-2013. Consultado el 11-04-2013. 
  24. ↑ «Miguel Ubeto Aponte provisionally suspended». UCI. 13 de mayo de 2013. Consultado el 15 de mayo de 2013. 
  25. ↑ «Marlon Perez latest rider to test positive for GW501516». Velonation. 3 de mayo de 2013. Consultado el 8 de septiembre de 2013. 
  26. ↑ «Vargas, Mudarra y Morales suspendidos dos años por la UCI tras casos de dopaje». SportNewsCR. 29 de julio de 2013. Consultado el 8 de septiembre de 2013. 
  27. ↑ «Jonathan Millán declara su positivo en la Vuelta a Antioquia». Nuestro Ciclismo. 5 de septiembre de 2013. Consultado el 8 de septiembre de 2013. 
  28. ↑ Tachibana K, Yamasaki D, Ishimoto K, Doi T (2008). «The Role of PPARs in Cancer». PPAR Res 2008: 102737. PMC 2435221. PMID 18584037. doi:10.1155/2008/102737. 
  29. ↑ Julia Flynn (11 de febrero de 2004). «Father and Son: In Two Generations, Drug Research Sees a Big Shift». The Wall Street Journal. 
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