Proteína G

Ciclo de una proteína G heterotrimérica

Las proteínas G forman una familia de proteínas caracterizadas por la fijación de GTP y su posterior hidrólisis a GDP durante su ciclo funcional, a lo cual deben su nombre. Su utilidad en la fisiología celular es la de actuar como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. El ligando se une al GPCR (siglas en inglés de receptor celular asociado a proteína G), desencadenado así una cascada de actividades enzimáticas como respuesta.

Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en:

• Grandes o heterotriméricas, constituidas por tres subunidades distintas, denominadas αβγ. Se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana
• Pequeñas o monoméricas, con una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma

Funcionamiento

Estructura química del GDP

Estructura química del GTP

Puesto que se trata de proteínas interruptoras que están activadas cuando poseen GTP en su estructura e inactivas cuando se trata de GDP, la actividad GTPasa es crucial para su regulación.Por ello, existen dos tipos de factores que intervienen en el intercambio:

• GEF, de las siglas en inglés de factor intercambiador de nucleótidos de guanina. Se trata de factor proteico que facilita el intercambio de GDP de la estructura de la proteína G por GTP, por lo cual la activa.

• GAP, de las siglas en inglés de proteína aceleradora de la actividad GTPasa, que favorece la ruptura del enlace fosfodiéster del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la proteína G.

Es de resaltar que GAP sólo aumenta la velocidad de la actividad GTPasa; el punto clave de la regulación mediada por proteínas G consiste en su tenencia de una actividad GTPasa que proporcione un lapso de actividad corto y definido. La activación permanente de la proteína G es muy perniciosa y, de hecho, es causa de enfermedades (por ejemplo, algunos cánceres, o bien la deshidratación por la toxina del vibrio del cólera).

Proteínas G heterotriméricas

Las proteínas G grandes, o heterotriméricas, se sitúan en la membrana plasmática, a la cual están ligadas por sus subunidades α y γ mediante estructuras hidrofóbicas, de tipo acilo graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la β, que se asocia a la subunidad γ. En conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad α, las tres subunidades se sitúan en algún lugar de la membrana biológica, poseyendo movimiento dada su fluidez. Cuando un GPCR recibe un estímulo y se activa a la proteína G, con la consiguiente adquisición de GTP, hidrolizado tras un lapso después, ésta se disgrega en dos partes: una, βγ, que puede ejercer funciones biológicas como la apertura de canales; y otra, α, que activa cascadas de señalización celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la generación de AMP cíclico.

Modelo de funcionamiento

Podemos dividir el proceso de activación de proteínas efectoras inducidas por ligando en seis fases:

1. El receptor (azul claro) se encuentra en estado de reposo, así como el efector (rojo pálido). La proteína G se encuentra con todas sus subunidades asociadas y con GDP; por lo tanto, inactiva.
2. La unión de la hormona induce un cambio conformacional en el receptor, que se activa (azul oscuro).
3. El receptor activado se une a la subunidad $G_{\beta }\gamma$.
4. A consecuencia de dicha interacción, $G_{\alpha }$ cambia su conformación, se disocia el GDP y se adopta GTP, por lo que la proteína se encuentra activa. $G_{\alpha }$ se desplaza separándose del resto de subunidades aprovechando su independencia derivada de la posesión de anclas en la bicapa lipídica.
5. La hormona se disocia del receptor, por lo cual se inactiva (azul claro). $G_{\alpha }$ se une al efector y lo activa (rojo). El efector realiza una actividad catalítica.
6. La hidrólisis de GTP a GDP causa la disociación de $G_{\alpha }$ del efector y se reasocia con $G_{\beta \gamma }$. Todo el sistema queda en reposo, inactivo.

Estructura de los GPCR

Estructura esquemática mostrando los 7 dominios transmembrana

Aspecto 3D de la rodopsina, un GPCR

Los receptores asociados a proteína G poseen unas características moleculares consistentes en una estructura en serpentín, que conjuga:

• Orientación con el extremo amino terminal hacia el exterior y el carboxilo terminal hacia el interior.

• Estructura de siete alfa-hélices transmembrana (H1 a H7), cuatro segmentos extracelulares (E1 a E4) y cuatro segmentos citosólicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citosólico (C3) y, a veces, también el segundo (C4) están implicados en la interacción con la proteína G.

Efectores de las proteínas G heterotriméricas

Clases principales de efectores en mamíferos:

Clase $G_{\mathrm {A} }$	Efector asociado	Segundo mensajero	Ejemplos de receptores
$G_{s}\alpha$	Adenililciclasa	Aumento de cAMP	β-adrenérgico, glucagón, serotonina, vasopresina
$G_{i\alpha }$	Adenililciclasa, canal de $K^{+}$	Disminución cAMP, cambio en el potencial de membrana	α1-adrenérgico, muscarínico de acetilcolina
$G_{{olf}\alpha }$	Adenilciclasa	Aumento cAMP	Olfatorios
$G_{q}\alpha$	Fosfolipasa C	Aumento $IP_{3}$, DAG	α2-adrenérgico
$G_{o\alpha }$	Fosfolipasa C	Aumento $IP_{3}$, DAG	Acetilcolina de células endoteliales
$G_{{t}\mathrm {A} }$	cGMP fosfodiesterasa	Disminución cGMP	Rodopsina de las células bastón

Proteínas G monoméricas

Las proteínas G monoméricas pertenecen a la superfamilia Ras. Éstas actúan como reguladoras de procesos claves, como la proliferación celular (p. ej. Ras), tráfico de vesículas (p. ej. Rab) o la estructura del citoesqueleto (p. ej. Rho). Aúnan en el mismo polipéptido la actividad GTPasa y la capacidad reconocimiento de motivos estructurales en otras moléculas, siendo además muy móviles en el interior celular, sin poseer la restricción de su ligación a las membranas celulares. Para regular su actividad GTPasa, existen también proteínas GEF y GAP, antes mencionadas.

Estado en reposo

En muchos casos, se encuentran solubles en el citosol, puesto que, aunque albergan en su estructura una cadena hidrofóbica que les permite anclarse a las membranas, la mantienen escondida hasta que un estímulo les sugiere un cambio conformacional para exponerla. Así, existe una dicotomía entre posesión de GDP o GTP pero también de exposición o salvaguardia de la cadena hidrofóbica.

Véase también

• Ciclo celular
• Receptores en la Transcripción de Genes

Referencias

• Alberts et al (2004). «Biología molecular de la célula». Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8. 

• Lodish et al. (2005). «Biología celular y molecular». Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3.