Diagnóstico genético preimplantacional

1♂︎ - El esperma se recoge de un varón.
1♀︎ - Los óvulos se obtienen de una mujer mediante fecundación in vitro.
2a - El esperma y los óvulos se fecundan.
2b - Los embriones resultantes se mantienen a salvo y se vigilan para ver cuáles prosperan.
3a - Se deja que los embriones se desarrollen; a los que prosperan se les asignan identificadores.
3b - Se realiza una prueba genética a cada embrión para detectar un rasgo determinado y se cotejan los resultados con los embriones.
4 - Los embriones sin el rasgo deseado se identifican y se descartan.
5 - Los embriones restantes se dejan crecer hasta que pueden implantarse.
6a - Los embriones con el rasgo deseado se implantan.
6b - Los embriones dan lugar a un embarazo sano.
6c - Nacen gemelos con el rasgo deseado, no expresado en su madre.

El diagnóstico genético preimplantacional (Preimplantation Genetic Diagnosis PGD en inglés) es el estudio del ADN de embriones humanos para seleccionar los que cumplen determinadas características y/o eliminar los que portan algún tipo de defecto congénito.​ De dichos embriones se extraen biopsias celulares cuyo tamaño puede variar según el número de días de desarrollo. Una biopsia entre el día 1 o 2 permite la obtención corpúsculo polar de la segunda división meiótica (con el mismo material genético que los embriones, una en el día 3 permite la obtención de una biopsia de 2 o 3 células blastoméricas, y una en el día 5 o 6 permite la obtención de hasta 5 células provenientes del trofoectoblasto.​ Cada biopsia plantea sus propias ventajas y riesgos.

Se realiza en tratamientos de ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoides), antes de implantar los embriones humanos en el útero. No es correcto realizarlo en tratamientos convencionales de fecundación in vitro porque en esta técnica la fecundación se lleva a cabo en una placa con varios espermatozoides que pueden contactar con la zona pelúcida, por lo durante el test se puede introducir el material genético de otro espermatozoide que no fecundó por error mostrando resultados falsos.

Técnicas

En cuanto a los tipos de diagnóstico genético preimplantacional podemos diferenciar:

• DGP-A, (PGT-A) : permite estudiar la presencia de aneuploidías (monosomías, trisomías o poliploidías) en el embrión, como la trisomía del cromosoma 21 que produce Síndrome de Down. Sobre todo está indicado en mujeres de edad avanzada (mayores de 35-38 años), aunque también está indicado cuando en la familia hay antecedentes familiares de aneuploidías, fallo implantacional repetitivo, abortos recurrentes y un factor masculino severo. El 15% de los embriones tienen aneuploidías. El DGP-A se hace antes del embarazo, se evalúa el embrión en el laboratorio. Solamente se considera descartar el embrión cuanto tiene un riesgo aumentado de aneuploidía por encima de la población general. En ocasiones se puede detectar mosaicismos a través de los test genéticos preimplantacionales de aneuploidías (PGT-A). Muchos casos de mosaicos dan lugar a individuos sanos, pues la penetrancia de la afección puede ser muy baja. Cuando se detecta un embrión mosaico, existe un protocolo para saber cuales de ellos se pueden transferir. Cuando se encuentran embriones mosaicos en el PGT-A, es importante tener en cuenta ciertos aspectos como que el paciente debe ser informado de que el diagnóstico no es 100% fiable, de los riesgos de transferir un embrión mosaico y que la transferencias de embriones euploides debe ser prioritaria sobre la de embriones mosaicos.
• DGP-M, (PGT-M) : permite estudiar enfermedades monogénicas, es decir, aquellas que se producen por la presencia de una única mutación, entre ellas: enfermedades autosómicas recesivas, enfermedades autosómicas dominantes y enfermedades ligadas al cromosoma X. Cuando se hace el DGP-M, es posible saber cuál es el sexo del embrión, no obstante, en condiciones normales no está permitido elegir el sexo del bebé. Si hay enfermedades ligadas al cromosoma X, entonces en algunos países se pueden elegir solo niñas para evitar que desarrollen la enfermedad, al tener dos copias del cromosoma X. Además, también se puede determinar si hay embriones masculinos sanos, y en ese caso, se puede transmitir un embrión masculino sano. La legislación en distintos países permite la elección del sexo del bebé para que una familia que tenga ya varios niños pueda elegir una niña. En otros, siempre es legal elegir y en algunos otros no está permitido. De hecho, en la mayoría de clínicas de reproducción asistida el personal no conoce el sexo de los embriones para evitar que las familias puedan instar al personal a transferirle el embrión del sexo deseado.
• DGP-Sr (PGT-SR) : permite estudiar enfermedades por alteraciones estructurales como las translocaciones, las deleciones, las inversiones, las duplicaciones o las inserciones. Las alteraciones estructurales aumentan consigo el riesgo de aneuploidías. Para el estudio de estas alteraciones se necesitan unas sondas específicas.
• DGP-HLA: este test se hace para buscar un embrión con HLA compatible, normalmente con un hermano enfermo. Está indicado cuando una familia tiene un hijo enfermo y quieren tener otro hijo que pueda ayudar a la curación de su hermano, es lo que popularmente se conocen como "bebés medicamento". La elección del embrión a transferir se realiza teniendo en cuenta un score basado en la posibilidad de implantación y la compatibilidad del HLA.

Es importante tener en cuenta unas características generales del PGT o DGP:

• La biopsia mediante la que se va a realizar el proceso no es peligrosa para el embrión.
• Este test es muy fiable, entre un 93 y un 98%.
• En un principio se podría pensar que la tasa de embarazo disminuye, ya que al hacer el estudio podríamos descubrir que no hay embriones euploides para realizar la transferencia. Además, si la técnica no está bien hecha, se podría estar perjudicando un embrión bueno. No obstante, los embriones que se transfieren tendrán una menor tasa de aborto espontáneo al igual que de aborto voluntario. Con lo cual, va a depender de cuál de estos dos efectos predomine. Además, normalmente si la técnica se lleva a cabo de manera correcta, no supone un peligro para el feto.
• Es costo-efectivo, es decir, merece la pena hacerlo porque se evita la transferencia de embriones defectivos.
• Permite a mujeres de edad avanzada tener un embarazo con gametos propios. La edad materna es un limitación enorme para que el embarazo sea exitoso y el embrión quede libre de alteraciones genéticas.
• Además de la reducción de la medicación a la que somete la mujer para poder quedarse embarazada, las parejas experimentan un menor desgaste emocional. Se reduce mucho la tasa de abortos espontáneos porque se seleccionan embriones viables, disminuyendo el estrés emocional que supone el proceso.

Hoy día es posible analizar una o dos blastómeras de un embrión de D3 (7-8 células) sin que pierda potencial de implantación. El embrión se cultiva hasta blastocisto mientras tenemos 48 horas para analizar las blastómeras por la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) o por la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Dentro del concepto del diagnóstico genético preimplantacional debemos distinguir dos conceptos importantes:

• PGD: preimplantational genetic diagnosis. Es el diagnóstico del genotipo del embrión respecto a la presencia o no del alelo causante de una enfermedad o de la alteración cromosómica que llevan los progenitores.
• PGS: preimplantational genetic screening. Es la selección de los embriones cromosómicamente normales de una cohorte en la que se sospecha que está elevada por encima de lo normal la proporción de embriones cromosómicamente anormales.

Proceso

Antes de comenzar la nelenización genética, es necesario fecundar las fabass en el laboratorio. El proceso de la fecundación in vitro consiste en la extracción de los óvulos y fecundación de los mismos en el laboratorio, con la posterior colocación de los embriones humanos resultantes dentro de la cavidad uterina.

PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis): diagnóstico de enfermedades genéticas

Es el diagnóstico del genotipo del embrión respecto a la presencia o no del alelo causante de una enfermedad o de la alteración cromosómica que llevan los progenitores. Permite seleccionar un embrión sano o no portador antes de ser transferido al útero. Se trata de una alternativa al diagnóstico prenatal en parejas que no desean interrumpir el embarazo por motivos éticos o psicológicos.

Aproximadamente el 1% de los niños nacidos sufren algún tipo de grave enfermedad genética. Según la base de datos OMIM existen más de 5000 enfermedades conocidas y la lista se continúa ampliando.

En España, cuando una pareja tiene una enfermedad diagnosticada que puede heredar a sus descendientes es la clínica de reproducción asistida tiene la obligación de realizar el PGD.

PGS (Preimplantation Genetic Screening): detectar alteraciones cromosómicas

Es la selección de los embriones cromosómicamente normales de una cohorte en la que se sospecha que está elevada por encima de lo normal la proporción de embriones cromosómicamente anormales. Las alteraciones cromosómicas, afectan a un número o estructura de cromosomas, y con esta técnica podemos detectar otras alteraciones causantes, entre otros, de los síndromes de Turner y de Down. Sin embargo, no es posible por motivos técnicos estudiar todos los cromosomas, por ello este tipo de estudios se centran en analizar los cromosomas que más incidencia tienen en los abortos en la población general. Alteraciones en los cromosomas 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y suponen el 70% de los abortos descritos, por los que son los estudiados en PGS.

Entre el 0,6 y 6% de los recién nacidos presentan anomalías en el cariotipo: traslocaciones o aneuploidías. Y el 60% de los abortos espontáneos presentan alteraciones cromosómicas. De ahí la gran importancia de PGS.

Existen etiología en la reproducción a los que se asocia un mayor riesgo de transmitir anomalías cromosómicas a la descendencia: edad avanzada, aborto de repetición, factor masculino grave, fallo de implantación... En estos casos se recomienda estudiar genéticamente los embriones mediante PGS para seleccionar los más óptimos y los que, por tanto, tendrán mayor posibilidad de implantar.

Se calcula que el 10% de los espermatozoides y el 20% de los ovocitos son aneuploides. Y entre el 20 y el 40% de los embriones in vitro son genéticamente anormales según estudios científicos, de hecho los más recientes estudios elevan este dato incluso hasta el 50%.

Existen adicionalmente personas que a pesar de tener alteraciones en sus cromosomas, se tratan de traslocaciones equilibradas con fenotipo normal, es decir, que no padecen ninguna enfermedad. Pero esto eleva la proporción de aneuploides entre sus embriones al 95% debido a las segregaciones anómales durante la meiosis.

Esta técnica está indicada en:

• Mujeres que han sufrido dos o más abortos espontáneos.
• Edad materna avanzada: > 35 años
• Dos o más ciclos de fecundación in vitro fallidos
• Alteraciones de la meiosis de los espermatozoides o bajo recuento en el número de espermatozoides que se encuentran en el eyaculado
• Parejas con gestación anterior con anomalía cromosómica
• Fallos de implantación

En definitiva, se indica realizar PGD y PGS cuando la enfermedad a estudiar cumple 3 requisitos indispensables: enfermedad letal o de afectación grave, sin tratamiento o de aparición precoz.

Diagnóstico precoz

Por todo lo explicado anteriormente en este apartado, resulta evidente la gran importancia de realizar un diagnóstico precoz en busca de posibles enfermedades genéticas y/o alteraciones cromosómicas.

PGD es un tipo de diagnóstico precoz de dichas alteraciones y enfermedades, pero no es el único. A continuación se enumeran los diferentes técnicas disponibles en la actualidad para realizar ese diagnósticos precoz:

• Diagnóstico prenatal
• Triple prueba (11-13 semanas)
• Biopsia corial (11-13 semanas)
• Amniocentesis (14-16 semanas)
• Diagnóstico preimplantacional
• Biopsia embrionaria (Día 3 o día 6 del embrión)
• Diagnóstico preconcepcional
• Selección de espermatozoides
• Biopsia de corpúsculo polar

Pasos

• La mujer debe someterse a un tratamiento hormonal para estimular la ovulación.
• A continuación los óvulos se extraen a través de la vagina mediante anestesia, del varón se obtiene esperma, y en el laboratorio se realiza la fecundación de los óvulos.
• Mediante un análisis de las células del embrión cultivadas, se evalúa la constitución de los cromosomas y se diferencia los sanos de los enfermos. Según la opinión de los médicos que realizan estos procesos, al transferir los embriones sanos la posibilidad de conseguir un embarazo aumenta.

La célula para el análisis se suele obtener de un embrión humano de 8 células, ya que éste es el momento antes de que sea demasiado delicado y las células empiecen a diferenciarse (algo más de un día tras la fecundación):

Después de hacer un pequeño orificio sobre la membrana en fase de embrión, con una pipeta se elige una de las células, que es aspirada para su posterior análisis. Cuando un embrión humano es defectuoso genéticamente, la pareja puede donarlo para investigación o simplemente desecharlo.

• Después de unos dos días se realiza la transferencia al útero de los embriones afortunados. Si existen embriones sobrantes y no son defectuosos, se congelan para otro ciclo, por si en este no se consigue un embarazo.

Técnicas empleadas en el diagnóstico genético preimplantacional

Para obtener el material genético

El material genético es el ADN. Éste se puede obtener a partir de varias fuentes, que se describen a continuación:

Biopsia de cuerpo polar

La biopsia de cuerpo polar se realiza antes de la fecundación para seleccionar los óvulos con más posibilidades de salir adelante en el embarazo. Los óvulos contienen unas células no funcionales llamados cuerpos polares, que se forman durante la meiosis y desaparecen tras la fecundación al inicio de una vida humana.

Extraer una de estas células no afecta al futuro desarrollo del embrión, pero tiene la desventaja de que no permite detectar anormalidades que suceden después de la fecundación ni las que provengan del padre. Sin embargo, la información obtenida mediante esta técnica sí será relevante respecto al ovocito ya que detecta aneuploidías relacionadas con la calidad ovocitaria y la herencia de un enfermedad genética procedente de la madre.

Biopsia de blastómero

Esta técnica se realiza en un embrión ya fecundado con un número de células entre 6 y 10, al tercer día después de la fecundación. Consiste en extraer una o dos células de un embrión en desarrollo, cuando estas son pluripotenciales.

Una vez realizada la biopsia del blastómero existen dos posibilidades de estudio:

• Fijar la célula y se estudia mediante la técnica FISH
• Se realiza PCR del genoma nuclear de las células extraída y se somete a diferentes estudios moleculares.

Este procedimiento no suele afectar a la estructura del embrión ni a su desarrollo, pero es un procedimiento más invasivo que la biopsia de cuerpo polar. Además, al utilizar estructuras microscópicas el ADN puede dañarse en el proceso, y al utilizar una sola célula, el resultado puede conducir a error. Este problema se soluciona analizando 2 o más células blastómeras, pero esto pone en riesgo la salud del embrión y su supervivencia.

Pese a sus desventajas, es el más utilizado en DGP en la actualidad ya que es el método más efectivo que se conoce para el fin de la DGP, no para la protección del niño en fase embrionaria.

Biopsia de tejido extraembrionario

Después, los embriones llegan a la etapa de blastocito. Un blastocito está formado por una capa externa de células dentro de la cual hay una masa celular interna que dará origen al feto. Las células se toman de la capa externa para evitar un procedimiento invasivo.

Aunque este tipo de biopsia es menos peligroso para el feto, si se utiliza esta técnica se obtienen menos embriones disponibles, ya que solo un 30-60% de los embriones puede llegar al estado de blastocito en un medio de cultivo artificial.

Además, algunas de las células de la masa embrionaria interna pueden no ser representativas respecto al total general y dar falsos positivos de enfermedades con el mosaicismo, que se suelen corregir a las pocas semanas de desarrollo.

Por último, la biopsia en el día 5-6, estadio de blastocito, permite estudiar más de una célula. Por lo tanto, conlleva una mayor probabilidad de no errar en el diagnóstico.

Para analizar el ADN

En PGD se emplea PCR (Reacción en cadena de la polimerasa)

En este método la blastómera es lisada y amplfiicada por PCR con los oligos diseñados para amplificar una región específica que queremos estudiar. La manipulación de la blastómera durante la biopsia y el entubado (tubing) es crítica. Además es fundamental tomar las precauciones necesarias para amplificar el material de una única célula (dos alelos, una copia cada uno) sin contaminación de otros tipos celulares como espermatozoiedes, células de la granulosa, células del embriólogo, etc.

El mayor riesgo de la PCR de única célula es el fenómeno de la pérdida alélica o allele drop-out (ADO). Para evitarlo es recomendable ciopsiar dos células en lugar de una sola.

Artículo principal Reacción en cadena de la polimerasa Esta técnica permite obtener, a partir de un único fragmento de ADN, muchas copias del mismo, sin necesidad de utilizar bacterias u otros seres vivos en el proceso. Esto permite identificar individuos o genes a partir de una muestra ínfima de material genético, como es el caso de la realización de un análisis de ADN.

Para identificar los genes se recurre a la electroforesis en gel de agarosa:

Esta electroforesis es un procedimiento que consiste en inyectar ADN en gel de agarosa y aplicar una corriente eléctrica al gel. Como resultado, las hebras de ADN más pequeñas se acercan más rápido que las hebras más largas hacia el polo positivo. El tamaño de los genes, y por lo tanto, la identificación de los mismos, se consiguen comparando el resultado con una escala de ADN que contiene fragmentos de ADN de tamaño conocido y su identificación. En el proceso también se utilizan sustancias como el bromuro de etidio o agentes como luz ultravioleta para facilitar la lectura de los datos.

En el producto de la PCR se estudia el tamaño, RFLP, análisis de ligamiento (SNPs), secuenciación directa...

Antes de realizar el ciclio de PCR es necesario estudiar los alelos de los progenitores y de los hijos (tanto los afectados como los sanos) para confirmar que es posible detectar el alelo asociado a la enfermedad.

En PGS se emplea FISH (Hibridación fluorescente in situ)

Esta es la técnica más avanzada hasta el momento en cuanto a detectar la localización de secuencias de ADN conocidas en los cromosomas. Utiliza sondas fluorescentes que se unen solo a aquellas partes del cromosoma con las que muestran un alto grado de similitud. Utilizando microscopía fluorescente se pueden encontrar los puntos de unión entre la sonda y el cromosoma​

Esta técnica de estudio requiere un tiempo de 24 horas durante el cual es posible realizar dos rondas de hibridación con hasta cinco cromosomas, de forma que en cada ronda se suele tener el diagnóstico. Cuando el diagnóstico es incierto se repite la hibridación con las sondas para los cromosomas que se necesitan confirmar.

El error de un diagnóstico mediante FISH se estima en un 5%. También existe la posibilidad de encontrar mosaicismo.

En la clínica actualmente se está empleando una forma más avanzada de FISH denominada CGH (comparative genomic hybridization). Con esta novedosa técnica es posible realizar un cariotipo completo del embrión. Se basa en un FISH de dos colores (rojo/verde):

• El ADN de la muestra a estudiar se marca con un fluorocromo (normalmente verde, Cy3 550nm)
• El ADN de una muestra con cariotipo normal se marca con otro fluorocromo (rojo, CY5 660nm)
• Una misma cantidad de cada muestra de ADN se hibrida con metafases de células normales (normalmente linfocitos)

A estas técnicas hay que sumar las técnicas de hibridación genómica comparada (CGH)​ y microarrays,​ actualmente utilizados.

Alternativas

Actualmente existen varias alternativas al DGP. Dos de las más importantes son:​

• Diagnóstico Prenatal: Donde se produce un embarazo espontáneo y se realiza un diagnóstico con el fin de detectar posibles anomalías y parar el embarazo.
• Cultivo Largo embrionario: Se deja evolucionar el embrión hasta el estadio de blastocito donde se pueden elegir los embriones de mayor calidad.

Requisitos obligatorios para realizar un DGP

En España, no se permite realizar el diagnóstico genético preimplantacional de forma abierta y accesible para todo el mundo para evitar el riesgo que de que se tienda a la eugenesia, es decir a la mejora de la especie. Por eso solo está legalizado en casos de alto riesgo.

Si se trata de un caso en el que existe un riesgo claramente aumentado con respecto a la población general y se va a realizar una técnica de reproducción asistida es obligatorio efectuar el diagnóstico preimplantacional. Sin embargo, si en la misma situación se decide optar por un embarazo natural, en lugar de técnicas de reproducción asistida, no tiene porqué realizarse el diagnóstico preimplantacional.

En España existen tres requisitos indispensables (salvo las excepciones que permitan los Comités de Bioética) para que se pueda realizar un diagnóstico genético preimplantacional al embrión. Se deben cumplir los tres:

• Que el embrión pueda contener una enfermedad de aparición temprana. Si se tratara de una enfermedad de aparición tardía, como el Alzheimer, no se podría prevenir mediante un diagnóstico preimplantacional.

• Que la enfermedad a detectar no sea curable en la actualidad. Si se tratara de una enfermedad grave, pero curable, no podría evitarse por este método. Un ejemplo de patología sin cura actual sobre la que se podría aplicar el diagnóstico preimplantacional sería el Retinoblastoma, que es una enfermedad monogénica autosómica recesiva.

• Y que la enfermedad sea potencialmente mortal o afecte gravemente al desarrollo mental o psicomotor del niño. Algunas de estas patologías serían: síndrome de Down, síndrome de Lynch…

Cualquier tipo de enfermedad que no cumpla estos tres requisitos debe pasar por un Comité de Bioética y ser aprobado por este antes de poder realizar el DGP.

En aquellos casos en los que no está permitido hacer un estudio genético, la determinación del embrión considerado como mejor candidato para ser implantado se realiza por estudios morfológicos.

Objetivos y conclusiones

• Ni PGD ni PGS corrigen problemas o la calidad embrionaria. Se tratan de un paso más de selección embrionaria, por lo que supondrán una reducción en el rendimiento del ciclo de reproducción asistida.

Sin embargo, y a pesar de lo anterior, el diagnóstico genético preimplantacional resulta muy útil para evitar enfermedades genéticas, y puede ser realizado por diferentes motivos entre los que destacan:

Evitar el nacimiento de niños con enfermedades

Uno de los fines del diagnóstico genético preimplantatorio es el deseo de evitar el nacimiento de niños con enfermedades genéticas. Se puede evitar el nacimiento de niños con enfermedades genéticas como la hemofilia y algunos tipos de cáncer, además de enfermedades cromosómicas como el síndrome de Down o la fibrosis quística simplemente seleccionando embriones en cuyo genotipo se haya comprobado que no portan la mutación correspondiente.

Si la madre es portadora de una enfermedad ligada al sexo, como la se puede elegir de entre sus hijos el que no sea portador para evitarla, de tal forma que sólo se le implanten embriones sanos y se produzcan embarazos normales que de otra forma tendrían muy poca posibilidad de producirse. Esta técnica es especialmente útil cuando existen antecedentes de enfermedades genéticas o cromosómicas en la familia y se realiza dentro de programas de Fecundación in Vitro.

Ayudar la reproducción

El seleccionar a los embriones más adecuados puede ayudar a mujeres de avanzada edad o con problemas de esterilidad a llevar un embarazo a término, los otros de cualquier forma morirían.

Elegir las características del bebe

• Mejorar la calidad de vida del resto de la familia haciendo niños al gusto y a la medida de sus deseos, niños a la carta.^{[cita requerida]}

Muchos padres pueden querer un niño o una niña para que juegue con el hermano o hermana que ya tiene, o para superar la pérdida de un hijo anterior.^{[cita requerida]}

• Ayudar a un hermano como donante, los otros embriones que no cumplan con esta función se congelan o donan a otras parejas que no pueden tener hijos.

Recientemente ha habido casos de hermanos que necesitaban un trasplante y para conseguir un órgano compatible se ha recurrido a seleccionar un nuevo embrión futuro hermano que cumpla con las características necesarias.^{[cita requerida]}

• Crear hijos con buenas cualidades.^{[cita requerida]}

Aunque todavía no se ha dado ningún caso, a través de la selección genética se pueden conseguir hijos con capacidades altas en deporte, inteligencia o físico.^{[cita requerida]} Sin embargo, esto plantea serios dilemas éticos que impiden que sea una práctica legal a día de hoy. Los padres pueden optar por una selección cuando ésta es referente a enfermedades congénitas que producirían malformaciones o trastornos mentales graves que alterarían seriamente la vida del embrión, pero nunca en potenciación de cualidades no relevantes para el desarrollo del ser humano (por ejemplo, la belleza, o la altura). La legislación actual precisamente por la implicación ética que plantea, no permite hacer esa selección embrionaria para conseguir dichas supuestas capacidades.

Historia del Diagnóstico Genético Preimplantacional en España

Desde que en 1990 se publicaron los primeros casos de niños nacidos tras un Diagnóstico genético preimplantacional (DGP), la European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE)[1] a través de su consorcio de DGP ha recopilado anualmente los resultados y la evolución de 12397 ciclos que han dado lugar a 2027 recién nacidos hasta octubre de 2005. La primera recopilación de datos de este grupo incluyó un total de 392 ciclos de DGP realizados hasta septiembre de 1998 y la última publicación recoge un total 3358 ciclos de DGP realizados tan sólo durante el año 2004 en 45 centros adscritos, lo que muestra el aumento en el número de parejas que se someten a un tratamiento de este tipo.

En el ámbito nacional, el departamento de Biología Celular de la Universidad Autónoma de Barcelona fue pionero en este campo, en concreto en los estudios citogenéticos mediante FISH. La primera publicación de un embarazo conseguido en España mediante DGP fue realizada de forma conjunta por este grupo y el Instituto Dexeus en 1994, en una pareja en la que la mujer era portadora de hemofilia. En 2001, en la Fundación Jiménez Diaz el Dr. Alfonso de la Fuente y la Dra. Esther Fernández (actualmente Directora Técnica de Reprogenetics Spain, S.A. Madrid)[2] logran el primer nacimiento de un niño, hijo de un progenitor con Corea de Huntington, libre de la herencia genética que le supondría desarrollar en el futuro esta enfermedad. La aplicación de esta técnica se ha ido extendiendo a otros centros en diferentes comunidades autónomas. Y por último el avance en la genética molecular en la caracterización de mutaciones concretas de un gran número de enfermedades monogénicas, dio la posibilidad de ir añadiendo patologías al listado de aquellas enfermedades diagnosticables mediante DGP, como la Fibrosis Quística realizado por primera vez por el grupo de la UAM en colaboración con el IVI, así como la aparición de otros centros de diagnóstico tanto en Barcelona como en la Comunidad Valenciana.

En España, desde el año 2006 se mantiene regulada la técnica del bebé medicamento mediante la Ley sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida, estableciendo que solo podrá ser autorizada en casos limitados, excepcionales y previo examen individual de cada caso. Únicamente se puede llevar a cabo cuando se trate del último recurso y la única vía posible para salvar la vida del hermano afectado. El primer bebé medicamento español nació en 2008 en Sevilla, libre de la enfermedad beta-talasemia que padecía su hermano de 6 años, al cual fue posible trasplantar la sangre del cordón umbilical con un HLA idéntico, logrando así su salvación y una evolución satisfactoria.

En el año 2009 se desarrolla una nueva técnica de diagnóstico genético preimplantacional que utiliza microchips, denominada aCGH (Array CGH)​

En septiembre de 2012, nace el primer bebé del mundo de un padre con una doble alteración cromosómica. Un trabajo realizado por la Clínica Eugin en colaboración con la Universidad Autónoma de Barcelona.​

Polémica

Las causas de la polémica que ha surgido a raíz de este tema son:

• La utilización de la persona como un medio para conseguir un fin, ya sea la felicidad de los padres o la cura de un hermano.
• Los embriones desechados, que, en caso de portar algún defecto, son almacenados en bancos de embriones donde se acumulan esperando a que la legislación vigente dictamine si es legal o no destruirlos. La polémica radica en que algunos consideran al embrión como un conjunto de células a la que le queda mucho para ser un ser humano. La diferenciación del ADN del embrión humano desde el mismo momento de la fecundación, con respecto a los respetivos de su padre y madre, como se demuestra empíricamente a través de la prueba de paternidad, define al embrión como una persona diferente a sus padres, y para algunos el embrión podría ser considerado ya un ser humano, como declaró un grupo de más de 1000 científicos españoles recientemente en el Manifiesto de Madrid.^{[cita requerida]}
• Está discutida la ética de permitir que no se desarrolle un embrión portador de una discapacidad o enfermedad catastrófica.
• La posibilidad de utilizar esta técnica para crear hijos con capacidades superiores a la normal, o elegir características selectivamente (sexo, color de los ojos, etc.), por el capricho de los padres, en detrimento del derecho a la vida de los demás hermanos.^{[cita requerida]} Por eso no es legal los procedimientos que permiten seleccionar caracteres fenotípicos no estrictamente perjudiciales.
• Extremistas religiosos que lo podrían relacionar con la eugenesia.
• Con este diagnóstico se puede predecir la posibilidad de padecer una enfermedad en el futuro, luego, el uso de estas técnicas puede poner en riesgo la intimidad de una persona. Si esta técnica crece, con una sola célula una aseguradora puede decidir no asegurar al individuo con el problema genético, o una empresa no contratarlo como empleado, o una pareja no aceptarlo como cónyuge, etc.^{[cita requerida]}
• Esta técnica aún no es totalmente fiable y mueren muchos embriones todavía.^{[cita requerida]} No obstante, es una técnica que ha crecido en los últimos años y se mejora constantemente.

Legislación sobre diagnóstico genético preimplantacional

Legislación en España

Se empezó a legislar tarde, diez años después del nacimiento en el Reino Unido de Louise Brown, la primera «niña probeta».

Ley 35/1988, del 22 de noviembre, sobre técnicas de reproducción asistida

• Las técnicas de reproducción asistida solo se aplicarán cuando no supongan un riesgo y en mujeres mayores de edad, informadas y que lo hayan aceptado libremente.
• La donación de gametos siempre será secreta, revocable y sin fines lucrativos, y siempre será realizada por individuos conscientes y mayores de edad.
• En el caso de la utilización de material de donantes, no se podrá rechazar a hijo. Si el marido muere durante el tratamiento, no se podrá utilizar sus gametos salvo indicación expresa en su testamento.
• El semen y los óvulos se pueden conservar durante la vida fértil de la pareja, y no se podrá iniciar un nuevo tratamiento si existen gametos crioconservados en otro centro.
• Cualquier intervención sobre el embrión puede tener como única finalidad del diagnóstico de enfermedades graves para su tratamiento, o para desaconsejar su implantación.
• El material utilizado para investigación sólo se usará para mejorar técnicas de conservación y maduración de óvulos, y no se podrá utilizar sin consentimiento de los padres ni para fecundar a otras parejas.
• Queda prohibida cualquier fecundación entre gametos humanos y animales.
• La investigación sólo se podrá hacer si no puede realizarse con un animal.
• Los embriones abortados serán considerados no viables.
• El tratamiento deberá se realizado por personal cualificado, y la información se guardará de forma confidencial.
• La selección con fines no terapéuticos y la mezcla de óvulos o semen de distintos donantes queda prohibida, así como la gestación en un útero que no sea el de la madre biológica.

Ley Orgánica 10/1995 del 23 de noviembre del Código Penal

Será castigado con penas de prisión e inhabilitación:

• El que cause una lesión o enfermedad que perjudique el desarrollo posterior del embrión.
• El que manipule el genotipo con una finalidad distinta a la disminución de enfermedades graves.
• Quienes fecunden óvulos con un fin distinto a la procreación humana, o bien a la creación de seres humanos idénticos por clonación.
• Quien practique la reproducción asistida a una mujer sin su consentimiento.

Ley 45/2003 del 21 de noviembre por la que se modifica la ley 35/1988 sobre técnicas de reproducción asistida

• Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben analizar la situación de cada paciente para determinar la cantidad de material biológico que se va a utilizar.
• Solo está permitida la fecundación, y posterior transferencia de tres embriones por ciclo, salvo en el caso de que sea necesario y asumible por la pareja.
• El semen podrá conservarse en bancos autorizados durante la vida del donante.
• Los óvulos serán conservados solo para experiencias controladas hasta que exista evidencia científica de la seguridad de estos procedimientos.
• Los centros donde se conserve el material deberán disponer de las suficientes garantías para la pareja.
• No se podrá iniciar un tratamiento hasta que no se compruebe la inexistencia de material de la pareja en otros centros nacionales.
• Las parejas podrán decidir si conservar sus embriones para su posterior implantación, donarlos sin ánimo de lucro para otras parejas o para investigación dentro de los límites establecidos.

Ley del 16 de febrero de 2006 sobre técnicas de reproducción asistida

(Aprobada en Congreso de los Diputados, publicada en el BOE con fecha 27 de mayo de 2006)

• Esta reforma elimina el límite al número de ovocitos que se pueden fecundar en cada ciclo, dejándolo en el criterio de cada médico.
• El número máximo de embriones que se pueden implantar sigue siendo tres.
• Embriones sobrantes:
  • La pareja decidirá si los quiere congelar para usarlos en un futuro, donarlos a otras parejas o autorizar que se utilicen para cualquier tipo de investigación.
  • En esta investigación, contrariamente a la ley del 2003, se permite generar embriones sin finalidad de reproducción, la clonación "terapéutica", crear híbridos de humano y animal y casi cualquier otro uso de los embriones.
• Además de los métodos ya utilizados con frecuencia, como la fecundación in vitro, la inseminación artificial, la inyección intracitoplasmática, con gametos propios o de donante y con transferencia de embriones, y la transferencia intratubárica de gametos, Se pueden aplicar técnicas experimentales con autorización previa, que serán reguladas en un futuro con diferentes decretos.
• El utilizar el útero de otra mujer para la gestación, y la clonación con fines reproductivos, siguen siendo ilegales.
• Podrá generarse un hijo sano cuyos tejidos sean compatibles con los de su hermano enfermo para poder, en un futuro, curarlo (técnicas preimplantacionales con fines terapéuticos para terceros), siempre que esté autorizado por la Comisión X.

Legislación en Europa

Países con legislación específica:

• Suecia:
  • Ley sobre la inseminación artificial, diciembre de 1984.
  • Ley sobre la fecundación in vitro, junio de 1988.
• Dinamarca:
  • Ley sobre el establecimiento de un Consejo Ético y la regulación de algunos experimentos biomédicos, junio de 1987.
• Noruega:
  • Ley sobre fertilización artificial, 1987.
• Alemania:
  • Ley sobre protección del embrión humano, 1990.
• Inglaterra:
  • Ley sobre fertilización humana y embriología, 1991.

Legislación sobre selección del donante de semen

Aunque no sea estrictamente una selección del embrión, la mitad de sus genes proceden de este, por lo que merece la pena prestar atención a este apartado:

• Noruega: Esta ley establece que es competencia del médico seleccionar el donante, y debe verificar que no padece ninguna enfermedad detectable que entrañe riesgos para la salud de la mujer ni del hijo concebido de esta forma; es obligatorio detectar el virus del sida.
• Suecia: Esta ley especifica que el médico elegirá al adecuado donante de semen.
• Dinamarca: Las recomendaciones de 1989 del Consejo ético danés hablan de "criterios médicos de selección del donante", sin especificar cuáles.

Legislación sobre manipulación genética del embrión

Tampoco es estrictamente un diagnóstico genético preimplantacional, pero, al ser una selección de genes, es necesario mencionarla:

• España, Inglaterra, Alemania y Dinamarca: La prohíben cuando altere el genotipo del embrión.
• Noruega: Su ley prohíbe cualquier experimentación con embriones humanos.

Legislación sobre selección de embriones

• Suecia: No establece ninguna prohibición legal en este campo.
• Alemania: Prohíbe la selección de sexo del embrión cuando no exista el riesgo de transmitir una enfermedad hereditaria ligada al sexo.

Futuro

El descubrimiento de ADN en el blastocele y en el medio de cultivo ha suscitado un gran interés por su posible aplicación en reproducción asistida, ya que evitaría la biopsia del embrión.

El blastocele: es una cavidad rellena de líquido que se forma tras el proceso de segmentación, en este líquido se ha descubierto la presencia de ADN susceptible para el análisis genético, su análisis posiblemente no sea perjudicial para el embrión, ya que existe un proceso dinámico de colapso y reexpansión de esta cavidad en los embriones en cultivos previo al hatching. Además, sería una técnica ya implementada en clínica y que supondría poco esfuerzo y gasto adicional por la clínica, ya que la blastocentesis es realizada durante el procedimiento de congelación, para evitar la formación de cristales.

El medio de cultivo donde crecen los embriones contiene una gran variedad de componentes secretados por el embrión conocido como el secretoma, donde podemos encontrar metabolitos, proteínas, interleucinas, junto a ADN embrionario, la presencia de este material genético también nos permitiría la posibilidad de realizar un análisis genético, suponiendo una fuente alternativa a la blastocentesis, que requiere un cierto grado de micromanipulación.

Sin embargo, la precisión y confiabilidad de esta técnica se encuentra en discusión. La concordancia de los resultados genéticos obtenidos con estas pruebas no invasivas en relación con los obtenidos de embriones o muestras de biopsias, han variado considerablemente entre los diversos estudios publicados.

Estas variaciones pueden ser debidas a problemas en el aislamiento y purificación del ADN que se encuentra en el blastocele y en el medio de cultivo ya que su concentración es baja y de poca calidad, dificultando por tanto un análisis genético y aumentando el riesgo de que el embrión permanezca sin diagnosticar después de realizar el PGT. Actualmente, no está claro que método de amplificación o aislamiento es el más apropiado para el análisis de este ADN, ya que el tamaño de muestras analizadas en estos estudios es relativamente bajo.

Por lo que, la incertidumbre asociado a estos resultados hace que el ni-PGT solo pueda emplearse en el contexto de estudios preclínicos, los cuales nos permitira descubrir el origen de este ADN extraembrionario, junto a sus mecanismos de liberación y las posibles causas que originan esta discordancia entre los resultados, No obstante, la publicación de resultados prometedores en algunos estudios, continúan estimulando el interés en el uso de este material gen para fines genéticos y posiblemente gracias a estos avances podría ser finalmente implantado en clínica.

Véase también

• Ecografía genética

Referencias

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McArthur, Leigh, Marshall, Gee, De Boer y Jansen. 2008. “Blastocyst trophectoderm biopsy and preimplantation genetic diagnosis for familial monogenic disorders and chromosomal translocations”. Prenatal diagnosis. 434-442.

Sandalinas M, Sadowy S, Alikani M, Calderon G, Cohen J, Munné S (Sep de 2001). «Developmental ability of chromosomally abnormal human embryos to develop to the blastocyst stage». Hum. Reprod. 16 (9): 1954-8. PMID 11527904. doi:10.1093/humrep/16.9.1954. 

Wilton L. 2005. “Preimplantation genetic diagnosis and chromosome analysis of blastomeres using comparative genomic hybridization”. Human reproduction update 1. 33- 41. Citado por Vivanco, 2010.

Wells D, Alfarawati S y Fragouli E. 2008. “Use of comprehensive chromosomal screening for embryo assessment: microarrays and CGH”. Molecular human reproduction 12. 703-10. Citado por Vivanco, 2010.

URH García del Real (septiembre de 2015). «Diagnóstico Genético Preimplantacional. ¿En qué momento estamos?». URH García del Real. 

Redacción europapress (Jun de 2009). «Una técnica duplica la tasa de implantación de embriones in vitro». Europapress. 

http://www.europapress.es/chance/tendencias/noticia-nace-primer-bebe-mundo-padre-doble-alteracion-cromosomica-20120926160402.html Nace el primer bebé del mundo de un padre con doble alteración cromosómica.

• 2. José Manuel Bajo Arenas "Fundamentos de reproducción" Ed. Médica Panamericana, 2009.
• 3. Bonilla "Reproducción asistida. Abordaje en la práctica clínica" Ed. Médica Panamericana, 2010.
• 4. Mardesić T, Kosarová M, Zudová D, Jelínková L, Sobotka V, Gregor V. "Preimplantation genetic diagnosis (PGD) in carriers of chromosomal translocations: possibilities and results". Ceska Gynekol. 2011 Apr;76(2):100-3.
• [3]. OMIM: Base de datos de genes humanos y enfermedades genéticas.

Enlaces externos

• Center for Genetics and Society: La Ciencia Básica que Usted Debe Saber

• Datos: Q1501356
• Multimedia: Preimplantation genetic diagnosis / Q1501356