Diferencia entre revisiones de «Regulación de la transcripción en cáncer»

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== Islas CpG en promotores ==
== Islas CpG en promotores ==
En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los [[Promotor (genética)|promotores]] ubicados cerca del sitio de inicio de la [[Transcripción genética|transcripción]] de un gen (promotores proximales) contienen una [[Sitio CpG|isla CpG]].<ref name="pmid16432200">{{Cita publicación|url=|título=A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters|publicación=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volumen=103|número=5|páginas=1412–1417|bibcode=2006PNAS..103.1412S|doi=10.1073/pnas.0510310103|pmc=1345710|pmid=16432200|año=2006}}</ref><ref name="pmid21576262">{{Cita publicación|url=|título=CpG islands and the regulation of transcription|publicación=Genes Dev.|volumen=25|número=10|páginas=1010–1022|doi=10.1101/gad.2037511|pmc=3093116|pmid=21576262|año=2011}}</ref> Las islas CpG tienen generalmente de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de [[Par de bases|pares de bases]] C:G> 50% y tienen regiones de [[Ácido desoxirribonucleico|ADN]] donde un [[Nucleótido|nucleótido de]] [[citosina]] es seguido por un nucleótido de [[guanina]] y esto ocurre con frecuencia en la [[Secuenciación del ADN|secuencia]] lineal de [[Par de bases|bases]] a lo largo de su [[Direccionalidad|dirección 5′ → 3′]].<ref name="pmid26216839">{{Cita publicación|url=|título=Epigenetic Alterations in Colorectal Cancer: Emerging Biomarkers|publicación=Gastroenterology|volumen=149|número=5|páginas=1204–1225.e12|doi=10.1053/j.gastro.2015.07.011|pmc=4589488|pmid=26216839|año=2015}}</ref><ref name="pmid3656447">{{Cita publicación|url=|título=CpG islands in vertebrate genomes|publicación=J. Mol. Biol.|volumen=196|número=2|páginas=261–282|doi=10.1016/0022-2836(87)90689-9|pmid=3656447|año=1987}}</ref>
En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los [[Promotor (genética)|promotores]] ubicados cerca del sitio de inicio de la [[Transcripción genética|transcripción]] de un gen (promotores proximales) contienen una [[Sitio CpG|isla CpG]].<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16432200/|título=A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters|apellidos=Saxonov|nombre=Serge|apellidos2=Berg|nombre2=Paul|fecha=2006-01-31|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volumen=103|número=5|páginas=1412–1417|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.0510310103|pmc=1345710|pmid=16432200|apellidos3=Brutlag|nombre3=Douglas L.}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21576262/|título=CpG islands and the regulation of transcription|apellidos=Deaton|nombre=Aimée M.|apellidos2=Bird|nombre2=Adrian|fecha=2011-05-15|publicación=Genes & Development|volumen=25|número=10|páginas=1010–1022|issn=1549-5477|doi=10.1101/gad.2037511|pmc=3093116|pmid=21576262}}</ref> Las islas CpG tienen generalmente de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de [[Par de bases|pares de bases]] C:G> 50% y tienen regiones de [[Ácido desoxirribonucleico|ADN]] donde un [[Nucleótido|nucleótido de]] [[citosina]] es seguido por un nucleótido de [[guanina]] y esto ocurre con frecuencia en la [[Secuenciación del ADN|secuencia]] lineal de [[Par de bases|bases]] a lo largo de su [[Direccionalidad|dirección 5′ → 3′]].<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4589488/|título=Epigenetic Alterations in Colorectal Cancer: Emerging Biomarkers|apellidos=Okugawa|nombre=Yoshinaga|apellidos2=Grady|nombre2=William M.|fecha=2015-10|publicación=Gastroenterology|volumen=149|número=5|páginas=1204–1225.e12|issn=0016-5085|doi=10.1053/j.gastro.2015.07.011|pmc=4589488|pmid=26216839|apellidos3=Goel|nombre3=Ajay}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3656447/|título=CpG islands in vertebrate genomes|apellidos=Gardiner-Garden|nombre=M.|apellidos2=Frommer|nombre2=M.|fecha=1987-07-20|publicación=Journal of Molecular Biology|volumen=196|número=2|páginas=261–282|issn=0022-2836|doi=10.1016/0022-2836(87)90689-9|pmid=3656447}}</ref>


Los genes también pueden tener promotores distantes (promotores distales) y estos con frecuencia también contienen islas CpG. Un ejemplo es el promotor del gen de reparación de ADN ''[[ERCC1]]'', donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra a unos 5.400 nucleótidos cadena arriba de la región codificante del gen ''ERCC1''.<ref name="pmid19626585">{{Cita publicación|url=|título=Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas|publicación=Int. J. Cancer|volumen=126|número=8|páginas=1944–1954|doi=10.1002/ijc.24772|pmid=19626585|año=2010}}</ref> Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de [[ADN no codificante|ARN no codificantes funcionales]], como los [[Micro ARN|microARN]].<ref name="pmid27573897">{{Cita publicación|url=|título=MicroRNA Methylation in Colorectal Cancer|publicación=Adv. Exp. Med. Biol.|volumen=937|número=|páginas=109–122|serie=Advances in Experimental Medicine and Biology|doi=10.1007/978-3-319-42059-2_6|pmid=27573897|isbn=978-3-319-42057-8|año=2016}}</ref>
Los genes también pueden tener promotores distantes (promotores distales) y estos con frecuencia también contienen islas CpG. Un ejemplo es el promotor del gen de reparación de ADN ''[[ERCC1]]'', donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra a unos 5.400 nucleótidos cadena arriba de la región codificante del gen ''ERCC1''.<ref name="pmid19626585">{{Cita publicación|url=|título=Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas|publicación=Int. J. Cancer|volumen=126|número=8|páginas=1944–1954|doi=10.1002/ijc.24772|pmid=19626585|año=2010}}</ref> Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de [[ADN no codificante|ARN no codificantes funcionales]], como los [[Micro ARN|microARN]].<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573897/|título=MicroRNA Methylation in Colorectal Cancer|apellidos=Kaur|nombre=Sippy|apellidos2=Lotsari-Salomaa|nombre2=Johanna E.|fecha=2016|publicación=Advances in Experimental Medicine and Biology|volumen=937|páginas=109–122|issn=0065-2598|doi=10.1007/978-3-319-42059-2_6|pmid=27573897|apellidos3=Seppänen-Kaijansinkko|nombre3=Riitta|apellidos4=Peltomäki|nombre4=Päivi}}</ref>


== Silenciamiento de la transcripción debido a la metilación de islas CpG ==
== Silenciamiento de la transcripción debido a la metilación de islas CpG ==
En los seres humanos, la [[metilación del ADN]] se produce en la posición 5 'del anillo de [[pirimidina]] de los residuos de citosina dentro de [[Sitio CpG|los sitios CpG]] para formar [[5-metilcitosina|5-metilcitosinas]]. La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca una inhibición estable (silenciamiento) de genes.<ref name="Bird">{{Cita publicación|url=|título=DNA methylation patterns and epigenetic memory|publicación=Genes Dev.|volumen=16|número=1|páginas=6–21|doi=10.1101/gad.947102|pmid=11782440|año=2002}}</ref> El silenciamiento de la transcripción de un gen puede iniciarse mediante otros mecanismos, pero esto a menudo es seguido por la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para provocar el silenciamiento estable del gen.
En los seres humanos, la [[metilación del ADN]] se produce en la posición 5' del anillo de [[pirimidina]] de los residuos de citosina dentro de los [[Sitio CpG|sitios CpG]] para formar [[5-metilcitosina|5-metilcitosinas]]. La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca una inhibición estable (silenciamiento) de genes.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11782440/|título=DNA methylation patterns and epigenetic memory|apellidos=Bird|nombre=Adrian|fecha=2002-01-01|publicación=Genes & Development|volumen=16|número=1|páginas=6–21|issn=0890-9369|doi=10.1101/gad.947102|pmid=11782440}}</ref> El silenciamiento de la transcripción de un gen puede iniciarse mediante otros mecanismos, pero esto a menudo es seguido por la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para provocar el silenciamiento estable del gen.


== Silenciamiento/activación de la transcripción en cánceres ==
== Silenciamiento/activación de la transcripción en cánceres ==
En los cánceres, la pérdida de [[Expresión génica|expresión de genes]] se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por hipermetilación del promotor de islas CpG) que por mutaciones. En un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones de [[Evolución somática en el cáncer|conductor]] y 33 a 66 mutaciones de [[Autostop genético|autoestopista]] o pasajero.<ref name="pmid23539594">{{Cita publicación|url=|título=Cancer genome landscapes|publicación=Science|volumen=339|número=6127|páginas=1546–1558|bibcode=2013Sci...339.1546V|doi=10.1126/science.1235122|pmc=3749880|pmid=23539594|año=2013}}</ref> Por el contrario, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente.<ref name="Illingworth">{{Cita publicación|url=|título=Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome|publicación=PLOS Genet.|volumen=6|número=9|páginas=e1001134|doi=10.1371/journal.pgen.1001134|pmc=2944787|pmid=20885785|año=2010}}</ref><ref name="pmid27493446">{{Cita publicación|url=|título=Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer|publicación=Dis. Markers|volumen=2016|número=|página=2192853<!-- this is probably wrong -->|doi=10.1155/2016/2192853|pmc=4963574|pmid=27493446|año=2016}}</ref><ref name="Beggs">{{Cita publicación|url=|título=Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours|publicación=J. Pathol.|volumen=229|número=5|páginas=697–704|doi=10.1002/path.4132|pmc=3619233|pmid=23096130|año=2013}}</ref>
En los cánceres, la pérdida de [[Expresión génica|expresión de genes]] se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por hipermetilación del promotor de islas CpG) que por mutaciones. En un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones de [[Evolución somática en el cáncer|conductor]] y 33 a 66 mutaciones de [[Autostop genético|autoestopista]] o pasajero.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23539594/|título=Cancer genome landscapes|apellidos=Vogelstein|nombre=Bert|apellidos2=Papadopoulos|nombre2=Nickolas|fecha=2013-03-29|publicación=Science (New York, N.Y.)|volumen=339|número=6127|páginas=1546–1558|issn=1095-9203|doi=10.1126/science.1235122|pmc=3749880|pmid=23539594|apellidos3=Velculescu|nombre3=Victor E.|apellidos4=Zhou|nombre4=Shibin|apellidos5=Diaz|nombre5=Luis A.|apellidos6=Kinzler|nombre6=Kenneth W.}}</ref> Por el contrario, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente.<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2944787/|título=Orphan CpG Islands Identify Numerous Conserved Promoters in the Mammalian Genome|apellidos=Illingworth|nombre=Robert S.|apellidos2=Gruenewald-Schneider|nombre2=Ulrike|fecha=2010-09-23|publicación=PLoS Genetics|volumen=6|número=9|issn=1553-7390|doi=10.1371/journal.pgen.1001134|pmc=2944787|pmid=20885785|apellidos3=Webb|nombre3=Shaun|apellidos4=Kerr|nombre4=Alastair R. W.|apellidos5=James|nombre5=Keith D.|apellidos6=Turner|nombre6=Daniel J.|apellidos7=Smith|nombre7=Colin|apellidos8=Harrison|nombre8=David J.|apellidos9=Andrews|nombre9=Robert}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4963574/|título=Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer|apellidos=Wei|nombre=Jiufeng|apellidos2=Li|nombre2=Guodong|fecha=2016|publicación=Disease Markers|volumen=2016|issn=0278-0240|doi=10.1155/2016/2192853|pmc=4963574|pmid=27493446|apellidos3=Dang|nombre3=Shuwei|apellidos4=Zhou|nombre4=Yuhui|apellidos5=Zeng|nombre5=Kai|apellidos6=Liu|nombre6=Ming}}</ref><ref name=":0">{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3619233/|título=Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours|apellidos=Beggs|nombre=Andrew D|apellidos2=Jones|nombre2=Angela|fecha=2013-4|publicación=The Journal of Pathology|volumen=229|número=5|páginas=697–704|issn=0022-3417|doi=10.1002/path.4132|pmc=3619233|pmid=23096130|apellidos3=El-Bahwary|nombre3=Mona|apellidos4=Abulafi|nombre4=Muti|apellidos5=Hodgson|nombre5=Shirley V|apellidos6=Tomlinson|nombre6=Ian PM}}</ref>


Utilizando el análisis de [[Enriquecimiento del conjunto de genes|enriquecimiento de conjuntos de genes]], 569 de 938 [[Enriquecimiento del conjunto de genes|conjuntos de genes]] se hipermetilaron y 369 se hipometilaron en cánceres. La hipometilación de islas CpG en los promotores da como resultado un aumento de la transcripción de los genes o conjuntos de genes afectados.<ref name="Beggs">{{Cita publicación|url=|título=Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours|publicación=J. Pathol.|volumen=229|número=5|páginas=697–704|doi=10.1002/path.4132|pmc=3619233|pmid=23096130|año=2013}}</ref>
Utilizando el análisis de [[Enriquecimiento del conjunto de genes|enriquecimiento de conjuntos de genes]], 569 de 938 [[Enriquecimiento del conjunto de genes|conjuntos de genes]] se hipermetilaron y 369 se hipometilaron en cánceres. La hipometilación de islas CpG en los promotores da como resultado un aumento de la transcripción de los genes o conjuntos de genes afectados.<ref name=":0" />


Un estudio<ref name="pmid22389639">{{Cita publicación|url=|título=Epigenetics Offer New Horizons for Colorectal Cancer Prevention|publicación=Curr Colorectal Cancer Rep|volumen=8|número=1|páginas=66–81|doi=10.1007/s11888-011-0116-z|pmc=3277709|pmid=22389639|año=2012}}</ref> enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon y 27 con promotores hipometilados, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hiper / hipometilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 [[Micro ARN|microARN]] cuyos promotores estaban hipermetilados en cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias en los [[ARN mensajero|ARN mensajeros]] para dirigir la [[Regulación postranscripcional|represión postranscripcional]]. En promedio, cada microARN reprime o inhibe la expresión transcripcional de varios cientos de genes diana. Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden permitir una transcripción mejorada de cientos a miles de genes en un cáncer.<ref name="pmid18955434">{{Cita publicación|url=|título=Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs|publicación=Genome Res.|volumen=19|número=1|páginas=92–105|doi=10.1101/gr.082701.108|pmc=2612969|pmid=18955434|año=2009}}</ref>
Un estudio<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22389639/|título=Epigenetics Offer New Horizons for Colorectal Cancer Prevention|apellidos=Schnekenburger|nombre=Michael|apellidos2=Diederich|nombre2=Marc|fecha=2012-03|publicación=Current Colorectal Cancer Reports|volumen=8|número=1|páginas=66–81|issn=1556-3790|doi=10.1007/s11888-011-0116-z|pmc=3277709|pmid=22389639}}</ref> enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon y 27 con promotores hipometilados, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hiper / hipometilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 [[Micro ARN|microARN]] cuyos promotores estaban hipermetilados en cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias en los [[ARN mensajero|ARN mensajeros]] para dirigir la [[Regulación postranscripcional|represión postranscripcional]]. En promedio, cada microARN reprime o inhibe la expresión transcripcional de varios cientos de genes diana. Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden permitir una transcripción mejorada de cientos a miles de genes en un cáncer.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18955434/|título=Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs|apellidos=Friedman|nombre=Robin C.|apellidos2=Farh|nombre2=Kyle Kai-How|fecha=2009-01|publicación=Genome Research|volumen=19|número=1|páginas=92–105|issn=1088-9051|doi=10.1101/gr.082701.108|pmc=2612969|pmid=18955434|apellidos3=Burge|nombre3=Christopher B.|apellidos4=Bartel|nombre4=David P.}}</ref>


== Inhibición y activación de la transcripción por microARN nucleares ==
== Inhibición y activación de la transcripción por microARN nucleares ==
Durante más de 20 años, se ha sabido que los [[Micro ARN|microARN]] actúan en el citoplasma para degradar la expresión transcripcional de los [[ARN mensajero|ARN mensajeros]] de genes diana específicos ([[Micro ARN|microARN]]). Sin embargo, recientemente, se demostró<ref name="pmid24388755">{{Cita publicación|url=|título=RNAi factors are present and active in human cell nuclei|publicación=Cell Rep|volumen=6|número=1|páginas=211–221|doi=10.1016/j.celrep.2013.12.013|pmc=3916906|pmid=24388755|año=2014}}</ref> que hasta el 75% de los microARN pueden ser transportados de regreso al núcleo de las células. También que algunos microARN nucleares median la activación del gen transcripcional o la inhibición del gen transcripcional.<ref name="Catalanotto">{{Cita publicación|título=MicroRNA in Control of Gene Expression: An Overview of Nuclear Functions|publicación=Int J Mol Sci|volumen=17|número=10|página=1712|doi=10.3390/ijms17101712|pmc=5085744|pmid=27754357|año=2016}}</ref>
Durante más de 20 años, se ha sabido que los [[Micro ARN|microARN]] actúan en el citoplasma para degradar la expresión transcripcional de los [[ARN mensajero|ARN mensajeros]] de genes diana específicos ([[Micro ARN|microARN]]). Sin embargo, se demostró que hasta el 75% de los microARN pueden ser transportados de regreso al núcleo de las células.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388755/|título=RNAi factors are present and active in human cell nuclei|apellidos=Gagnon|nombre=Keith T.|apellidos2=Li|nombre2=Liande|fecha=2014-01-16|publicación=Cell Reports|volumen=6|número=1|páginas=211–221|issn=2211-1247|doi=10.1016/j.celrep.2013.12.013|pmc=3916906|pmid=24388755|apellidos3=Chu|nombre3=Yongjun|apellidos4=Janowski|nombre4=Bethany A.|apellidos5=Corey|nombre5=David R.}}</ref> También que algunos microARN nucleares median la activación del gen transcripcional o la inhibición del gen transcripcional.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27754357/|título=MicroRNA in Control of Gene Expression: An Overview of Nuclear Functions|apellidos=Catalanotto|nombre=Caterina|apellidos2=Cogoni|nombre2=Carlo|fecha=2016-10-13|publicación=International Journal of Molecular Sciences|volumen=17|número=10|issn=1422-0067|doi=10.3390/ijms17101712|pmc=5085744|pmid=27754357|apellidos3=Zardo|nombre3=Giuseppe}}</ref>


== Genes de reparación de ADN con promotores hiper/hipometilados en cánceres ==
== Genes de reparación de ADN con promotores hiper/hipometilados en cánceres ==
Los genes de reparación del ADN se reprimen con frecuencia en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los [[Cáncer de cabeza y cuello|carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello,]] al menos 15 genes de reparación del ADN tienen con frecuencia promotores hipermetilados; estos genes son ''XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1'' y ''PER1''.<ref name="pmid27683114">{{Cita publicación|url=|título=Methylation of RAD51B, XRCC3 and other homologous recombination genes is associated with expression of immune checkpoints and an inflammatory signature in squamous cell carcinoma of the head and neck, lung and cervix|publicación=Oncotarget|volumen=7|número=46|páginas=75379–75393|doi=10.18632/oncotarget.12211|pmc=5342748|pmid=27683114|año=2016}}</ref> Aproximadamente diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores.<ref name="pmid22956494">{{Cita publicación|url=|título=DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer|publicación=Adv. Exp. Med. Biol.|volumen=754|número=|páginas=3–29|serie=Advances in Experimental Medicine and Biology|doi=10.1007/978-1-4419-9967-2_1|pmc=3707278|pmid=22956494|isbn=978-1-4419-9966-5|año=2013}}</ref> Como se resume en un artículo de revisión, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN ''[[Metil guanina metil transferasa|MGMT]]'' ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40 - 90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres de cerebro. La hipermetilación del promotor ''[[LIG4]]'' ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. La hipermetilación del promotor de ''[[NEIL1]]'' ocurre en el 62% de los [[Cáncer de cabeza y cuello|cánceres de cabeza y cuello]] y en el 42% de los [[Carcinoma pulmonar no microcítico|carcinomas pulmonares no microcítico]]; la hipermetilación del promotor de ''[[ATM (gen)|ATM]]'' ocurre en el 47% de los [[Carcinoma pulmonar no microcítico|cánceres de pulmón de células no pequeñas]]; la hipermetilación del promotor de ''[[MLH1]]'' ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas; y la hipermetilación del promotor de ''[[FANCB]]'' ocurre en el 46% de los [[Cáncer de cabeza y cuello|cánceres de cabeza y cuello]].
Los genes de reparación del ADN se reprimen con frecuencia en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los [[Cáncer de cabeza y cuello|carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello,]] al menos 15 genes de reparación del ADN tienen con frecuencia promotores hipermetilados; estos genes son ''XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1'' y ''PER1''.<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5342748/|título=Methylation of RAD51B, XRCC3 and other homologous recombination genes is associated with expression of immune checkpoints and an inflammatory signature in squamous cell carcinoma of the head and neck, lung and cervix|apellidos=Rieke|nombre=Damian T.|apellidos2=Ochsenreither|nombre2=Sebastian|fecha=2016-09-23|publicación=Oncotarget|volumen=7|número=46|páginas=75379–75393|issn=1949-2553|doi=10.18632/oncotarget.12211|pmc=5342748|pmid=27683114|apellidos3=Klinghammer|nombre3=Konrad|apellidos4=Seiwert|nombre4=Tanguy Y.|apellidos5=Klauschen|nombre5=Frederick|apellidos6=Tinhofer|nombre6=Inge|apellidos7=Keilholz|nombre7=Ulrich}}</ref> Aproximadamente diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956494/|título=DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer|apellidos=Jin|nombre=Bilian|apellidos2=Robertson|nombre2=Keith D.|fecha=2013|publicación=Advances in Experimental Medicine and Biology|volumen=754|páginas=3–29|issn=0065-2598|doi=10.1007/978-1-4419-9967-2_1|pmc=3707278|pmid=22956494}}</ref> Como se resume en un artículo de revisión, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN ''[[Metil guanina metil transferasa|MGMT]]'' ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40 - 90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres de cerebro. La hipermetilación del promotor ''[[LIG4]]'' ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. La hipermetilación del promotor de ''[[NEIL1]]'' ocurre en el 62% de los [[Cáncer de cabeza y cuello|cánceres de cabeza y cuello]] y en el 42% de los [[Carcinoma pulmonar no microcítico|carcinomas pulmonares no microcítico]]; la hipermetilación del promotor de ''[[ATM (gen)|ATM]]'' ocurre en el 47% de los [[Carcinoma pulmonar no microcítico|cánceres de pulmón de células no pequeñas]]; la hipermetilación del promotor de ''[[MLH1]]'' ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas; y la hipermetilación del promotor de ''[[FANCB]]'' ocurre en el 46% de los [[Cáncer de cabeza y cuello|cánceres de cabeza y cuello]]. Por otro lado, los promotores de dos genes, ''[[PARP1]]'' y ''[[FEN1]]'', se hipometilaron y estos genes se sobreexpresaron en numerosos cánceres. ''PARP1'' y ''FEN1'' son genes esenciales en la [[unión de extremos mediada por microhomología]] de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores. Si esta vía se sobreexpresa, el exceso de mutaciones que causa puede provocar cáncer. [[PARP1]] está sobreexpresado en leucemias activadas por tirosina quinasa,<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25828893/|título=c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors, LIG3 and PARP1, in Tyrosine Kinase-Activated Leukemias|apellidos=Muvarak|nombre=Nidal|apellidos2=Kelley|nombre2=Shannon|fecha=2015-04|publicación=Molecular cancer research: MCR|volumen=13|número=4|páginas=699–712|issn=1557-3125|doi=10.1158/1541-7786.MCR-14-0422|pmc=4398615|pmid=25828893|apellidos3=Robert|nombre3=Carine|apellidos4=Baer|nombre4=Maria R.|apellidos5=Perrotti|nombre5=Danilo|apellidos6=Gambacorti-Passerini|nombre6=Carlo|apellidos7=Civin|nombre7=Curt|apellidos8=Scheibner|nombre8=Kara|apellidos9=Rassool|nombre9=Feyruz V.}}</ref> en neuroblastoma,<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25563294/|título=Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma|apellidos=Newman|nombre=Erika 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Ewing,<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956622/|título=Poly(ADP-ribose) polymerase turnover alterations do not contribute to PARP overexpression in Ewing's sarcoma cells|apellidos=Newman|nombre=Robert E.|apellidos2=Soldatenkov|nombre2=Viatcheslav A.|fecha=2002-05-XX|publicación=Oncology Reports|volumen=9|número=3|páginas=529–532|issn=1021-335X|pmid=11956622|apellidos3=Dritschilo|nombre3=Anatoly|apellidos4=Notario|nombre4=Vicente}}</ref> [[FEN1]] está sobreexpresado en la mayoría de los cánceres de la mama,<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948671/|título=Over-expression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers|apellidos=Singh|nombre=Purnima|apellidos2=Yang|nombre2=Ming|fecha=2008-11|publicación=Molecular cancer research : 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publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851213/|título=Exploration of Global Gene Expression Patterns in Pancreatic Adenocarcinoma Using cDNA Microarrays|apellidos=Iacobuzio-Donahue|nombre=Christine A.|apellidos2=Maitra|nombre2=Anirban|fecha=2003-4|publicación=The American Journal of Pathology|volumen=162|número=4|páginas=1151–1162|issn=0002-9440|pmc=1851213|pmid=12651607|apellidos3=Olsen|nombre3=Mari|apellidos4=Lowe|nombre4=Anson W.|apellidos5=Van Heek|nombre5=N. Tjarda|apellidos6=Rosty|nombre6=Christophe|apellidos7=Walter|nombre7=Kim|apellidos8=Sato|nombre8=Norihiro|apellidos9=Parker|nombre9=Antony}}</ref> y pulmón.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19596913/|título=FEN1 is overexpressed in testis, lung and brain tumors|apellidos=Nikolova|nombre=Teodora|apellidos2=Christmann|nombre2=Markus|fecha=2009-07|publicación=Anticancer Research|volumen=29|número=7|páginas=2453–2459|issn=1791-7530|pmid=19596913|apellidos3=Kaina|nombre3=Bernd}}</ref>
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Por otro lado, los promotores de dos genes, ''[[PARP1]]'' y ''[[FEN1]]'', se hipometilaron y estos genes se sobreexpresaron en numerosos cánceres. ''PARP1'' y ''FEN1'' son genes esenciales en la [[unión de extremos mediada por microhomología]] de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores. Si esta vía se sobreexpresa, el exceso de mutaciones que causa puede provocar cáncer. [[PARP1]] está sobreexpresado en leucemias activadas por tirosina quinasa,<ref name="pmid25828893">{{Cita publicación|url=|título=c-MYC Generates Repair Errors via Increased Transcription of Alternative-NHEJ Factors, LIG3 and PARP1, in Tyrosine Kinase-Activated Leukemias|publicación=Mol. Cancer Res.|volumen=13|número=4|páginas=699–712|doi=10.1158/1541-7786.MCR-14-0422|pmc=4398615|pmid=25828893|año=2015}}</ref> en neuroblastoma,<ref name="pmid25563294">{{Cita publicación|url=|título=Alternative NHEJ Pathway Components Are Therapeutic Targets in High-Risk Neuroblastoma|publicación=Mol. Cancer Res.|volumen=13|número=3|páginas=470–482|doi=10.1158/1541-7786.MCR-14-0337|pmid=25563294|año=2015}}</ref> en testiculares y otros tumores de células germinales,<ref name="pmid23486608">{{Cita publicación|url=|título=PARP expression in germ cell tumours|publicación=J. Clin. Pathol.|volumen=66|número=7|páginas=607–612|doi=10.1136/jclinpath-2012-201088|pmid=23486608|año=2013}}</ref> y en sarcoma de Ewing,<ref name="pmid11956622">{{Cita publicación|título=Poly(ADP-ribose) polymerase turnover alterations do not contribute to PARP overexpression in Ewing's sarcoma cells|publicación=Oncol. Rep.|volumen=9|número=3|páginas=529–532|doi=10.3892/or.9.3.529|pmid=11956622|año=2002}}</ref> [[FEN1]] está sobreexpresado en la mayoría de los cánceres de la mama,<ref name="Singh">{{Cita publicación|url=|título=Overexpression and hypomethylation of flap endonuclease 1 gene in breast and other cancers|publicación=Mol. Cancer Res.|volumen=6|número=11|páginas=1710–1717|doi=10.1158/1541-7786.MCR-08-0269|pmc=2948671|pmid=19010819|año=2008}}</ref> próstata,<ref name="pmid16879693">{{Cita publicación|url=|título=Flap endonuclease 1 is overexpressed in prostate cancer and is associated with a high Gleason score|publicación=BJU Int.|volumen=98|número=2|páginas=445–451|doi=10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x|pmid=16879693|año=2006}}</ref> estómago,<ref name="pmid15701830">{{Cita publicación|url=|título=Identification of gastric cancer-related genes using a cDNA microarray containing novel expressed sequence tags expressed in gastric cancer cells|publicación=Clin. Cancer Res.|volumen=11|número=2 Pt 1|páginas=473–482|doi=|pmid=15701830|año=2005}}</ref><ref name="pmid24590400">{{Cita publicación|url=|título=Flap endonuclease 1 is a promising candidate biomarker in gastric cancer and is involved in cell proliferation and apoptosis|publicación=Int. J. Mol. Med.|volumen=33|número=5|páginas=1268–1274|doi=10.3892/ijmm.2014.1682|pmid=24590400|año=2014}}</ref> neuroblastomas,<ref name="pmid15922863">{{Cita publicación|url=https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00157917/file/Cancer_Letters_2004.pdf|título=Genome-wide analysis of gene expression in neuroblastomas detected by mass screening|publicación=Cancer Lett.|volumen=225|número=1|páginas=111–120|doi=10.1016/j.canlet.2004.10.035|pmid=15922863|año=2005}}</ref> páncreas<ref name="pmid12651607">{{Cita publicación|url=|título=Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays|publicación=Am. J. Pathol.|volumen=162|número=4|páginas=1151–1162|doi=10.1016/S0002-9440(10)63911-9|pmc=1851213|pmid=12651607|año=2003}}</ref> y pulmón.<ref name="pmid19596913">{{Cita publicación|url=|título=FEN1 is overexpressed in testis, lung and brain tumors|publicación=Anticancer Res.|volumen=29|número=7|páginas=2453–2459|doi=|pmid=19596913|año=2009}}</ref>


El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer.<ref name="pmid18403632">{{Cita publicación|url=|título=DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture|publicación=Mol. Cancer Res.|volumen=6|número=4|páginas=517–524|doi=10.1158/1541-7786.MCR-08-0020|pmid=18403632|año=2008}}</ref><ref name="BernsteinPrasad">{{Cita libro|apellidos=Bernstein|nombre=C|apellidos2=Prasad|nombre2=AR|apellidos3=Nfonsam|nombre3=V|apellidos4=Bernstein|nombre4=H.|año=2013|capítulo=Chapter 16: DNA Damage, DNA Repair and Cancer|título=New Research Directions in DNA Repair|nombre-editor=Clark|editor=Chen|ubicación=[[Rijeka]]|isbn=978-953-51-1114-6|página=413}}</ref> Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores [[Mutación|mutacionales]] durante la [[Replicación de ADN|replicación del ADN]] debido a la [[Reparación del ADN|síntesis de translesión]] propensa a errores. El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones [[Epigenética|epigenéticas]] debido a errores durante la reparación del ADN. Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a [[cáncer]] (ver [[Neoplasia|neoplasias malignas]]). Por tanto, la hiper/hipometilación de islas CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN es probablemente fundamental para la progresión al cáncer.<ref name="Hagan">{{Cita publicación|título=Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island|publicación=PLOS Genetics|volumen=4|número=8|páginas=e1000155|doi=10.1371/journal.pgen.1000155|pmc=2491723|pmid=18704159|año=2008}}</ref><ref name="Cuozzo">{{Cita publicación|título=DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation|fecha=July 2007|publicación=PLOS Genetics|volumen=3|número=7|páginas=e110|doi=10.1371/journal.pgen.0030110|pmc=1913100|pmid=17616978|número-autores=etal}}</ref>
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer.<ref>{{Cita publicación|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18403632/|título=DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture|apellidos=Kastan|nombre=Michael B.|fecha=2008-04|publicación=Molecular cancer research: MCR|volumen=6|número=4|páginas=517–524|issn=1541-7786|doi=10.1158/1541-7786.MCR-08-0020|pmid=18403632}}</ref><ref name="BernsteinPrasad">{{Cita libro|apellidos=Bernstein|nombre=C|apellidos2=Prasad|nombre2=AR|apellidos3=Nfonsam|nombre3=V|apellidos4=Bernstein|nombre4=H.|año=2013|capítulo=Chapter 16: DNA Damage, DNA Repair and Cancer|título=New Research Directions in DNA Repair|nombre-editor=Clark|editor=Chen|ubicación=[[Rijeka]]|isbn=978-953-51-1114-6|página=413}}</ref> Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores [[Mutación|mutacionales]] durante la [[Replicación de ADN|replicación del ADN]] debido a la [[Reparación del ADN|síntesis de translesión]] propensa a errores. El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones [[Epigenética|epigenéticas]] debido a errores durante la reparación del ADN. Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a [[cáncer]] (ver [[Neoplasia|neoplasias malignas]]). Por tanto, la hiper/hipometilación de islas CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN es probablemente fundamental para la progresión al cáncer.<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2491723/|título=Double Strand Breaks Can Initiate Gene Silencing and SIRT1-Dependent Onset of DNA Methylation in an Exogenous Promoter CpG Island|apellidos=O'Hagan|nombre=Heather M.|apellidos2=Mohammad|nombre2=Helai P.|fecha=2008-08-15|publicación=PLoS Genetics|volumen=4|número=8|issn=1553-7390|doi=10.1371/journal.pgen.1000155|pmc=2491723|pmid=18704159|apellidos3=Baylin|nombre3=Stephen B.}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1913100/|título=DNA Damage, Homology-Directed Repair, and DNA Methylation|apellidos=Cuozzo|nombre=Concetta|apellidos2=Porcellini|nombre2=Antonio|fecha=2007-7|publicación=PLoS Genetics|volumen=3|número=7|issn=1553-7390|doi=10.1371/journal.pgen.0030110|pmc=1913100|pmid=17616978|apellidos3=Angrisano|nombre3=Tiziana|apellidos4=Morano|nombre4=Annalisa|apellidos5=Lee|nombre5=Bongyong|apellidos6=Pardo|nombre6=Alba Di|apellidos7=Messina|nombre7=Samantha|apellidos8=Iuliano|nombre8=Rodolfo|apellidos9=Fusco|nombre9=Alfredo}}</ref>


== Véase también ==
== Véase también ==

Revisión del 14:31 12 abr 2021

Generalmente, en la progresión al cáncer, se silencian o activan cientos de genes. Aunque el silenciamiento de algunos genes en los cánceres ocurre por mutación, una gran proporción del silenciamiento de genes cancerígenos es el resultado de una alteración de la metilación del ADN (Metilación del ADN en el cáncer). La metilación del ADN que causa el silenciamiento en el cáncer ocurre típicamente en múltiples sitios CpG en las islas CpG que están presentes en los promotores de genes que codifican proteínas.

Las expresiones alteradas de microARN también silencian o activan muchos genes en progresión al cáncer (ver microARN en cáncer). La expresión de microARN alterada ocurre a través de hiper/hipometilación de sitios CpG en islas CpG en promotores que controlan la transcripción de microARN.

El silenciamiento de los genes de reparación del ADN mediante la metilación de las islas CpG en sus promotores parece ser especialmente importante en la progresión al cáncer (metilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer).

Islas CpG en promotores

En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG.[1]​[2]​ Las islas CpG tienen generalmente de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de pares de bases C:G> 50% y tienen regiones de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina y esto ocurre con frecuencia en la secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5′ → 3′.[3]​[4]​

Los genes también pueden tener promotores distantes (promotores distales) y estos con frecuencia también contienen islas CpG. Un ejemplo es el promotor del gen de reparación de ADN ERCC1, donde el promotor que contiene la isla CpG se encuentra a unos 5.400 nucleótidos cadena arriba de la región codificante del gen ERCC1.[5]​ Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de ARN no codificantes funcionales, como los microARN.[6]​

Silenciamiento de la transcripción debido a la metilación de islas CpG

En los seres humanos, la metilación del ADN se produce en la posición 5' del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas. La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca una inhibición estable (silenciamiento) de genes.[7]​ El silenciamiento de la transcripción de un gen puede iniciarse mediante otros mecanismos, pero esto a menudo es seguido por la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para provocar el silenciamiento estable del gen.

Silenciamiento/activación de la transcripción en cánceres

En los cánceres, la pérdida de expresión de genes se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por hipermetilación del promotor de islas CpG) que por mutaciones. En un cáncer colorrectal generalmente hay alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero.[8]​ Por el contrario, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente.[9]​[10]​[11]​

Utilizando el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes, 569 de 938 conjuntos de genes se hipermetilaron y 369 se hipometilaron en cánceres. La hipometilación de islas CpG en los promotores da como resultado un aumento de la transcripción de los genes o conjuntos de genes afectados.[11]​

Un estudio[12]​ enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon y 27 con promotores hipometilados, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hiper / hipometilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 microARN cuyos promotores estaban hipermetilados en cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias en los ARN mensajeros para dirigir la represión postranscripcional. En promedio, cada microARN reprime o inhibe la expresión transcripcional de varios cientos de genes diana. Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden permitir una transcripción mejorada de cientos a miles de genes en un cáncer.[13]​

Inhibición y activación de la transcripción por microARN nucleares

Durante más de 20 años, se ha sabido que los microARN actúan en el citoplasma para degradar la expresión transcripcional de los ARN mensajeros de genes diana específicos (microARN). Sin embargo, se demostró que hasta el 75% de los microARN pueden ser transportados de regreso al núcleo de las células.[14]​ También que algunos microARN nucleares median la activación del gen transcripcional o la inhibición del gen transcripcional.[15]​

Genes de reparación de ADN con promotores hiper/hipometilados en cánceres

Los genes de reparación del ADN se reprimen con frecuencia en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, al menos 15 genes de reparación del ADN tienen con frecuencia promotores hipermetilados; estos genes son XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 y PER1.[16]​ Aproximadamente diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores.[17]​ Como se resume en un artículo de revisión, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40 - 90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres de cerebro. La hipermetilación del promotor LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. La hipermetilación del promotor de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los carcinomas pulmonares no microcítico; la hipermetilación del promotor de ATM ocurre en el 47% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas; la hipermetilación del promotor de MLH1 ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas; y la hipermetilación del promotor de FANCB ocurre en el 46% de los cánceres de cabeza y cuello. Por otro lado, los promotores de dos genes, PARP1 y FEN1, se hipometilaron y estos genes se sobreexpresaron en numerosos cánceres. PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores. Si esta vía se sobreexpresa, el exceso de mutaciones que causa puede provocar cáncer. PARP1 está sobreexpresado en leucemias activadas por tirosina quinasa,[18]​ en neuroblastoma,[19]​ en testiculares y otros tumores de células germinales,[20]​ y en sarcoma de Ewing,[21]​ FEN1 está sobreexpresado en la mayoría de los cánceres de la mama,[22]​ próstata,[23]​ estómago,[24]​[25]​ neuroblastomas,[26]​ páncreas[27]​ y pulmón.[28]​

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer.[29]​[30]​ Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores. El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer (ver neoplasias malignas). Por tanto, la hiper/hipometilación de islas CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN es probablemente fundamental para la progresión al cáncer.[31]​[32]​

Véase también

Referencias

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