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ISRIB

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ISRIB
Identificadores
Número CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
ChemSpider 30773985
Datos químicos
Fórmula C22H24N2Cl2O4 
InChI=1S/C22H24Cl2N2O4/c23-15-1-9-19(10-2-15)29-13-21(27)25-17-5-7-18(8-6-17)26-22(28)14-30-20-11-3-16(24)4-12-20/h1-4,9-12,17-18H,5-8,13-14H2,(H,25,27)(H,26,28)/t17-,18-
Key: HJGMCDHQPXTGAV-IYARVYRRSA-N
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ISRIB (siglas en inglés de "inhibidor de la respuesta integrada al estrés") es un fármaco experimental que revierte los efectos de la fosforilación de eIF2α con una concentración inhibitoria media (IC50) de 5 nM. Fue descubierto en 2013 en el laboratorio de Peter Walter en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) a través de un cribado semiautomatizado de una gran biblioteca de moléculas pequeñas realizado por Carmela Sidrauski, quien decidió seguir investigando sobre él.[1]​[2]​

Se ha demostrado que ISRIB inhibe la formación de gránulos de estrés (SG) inducida por la fosforilación de eIF2α.[3]​ Como se sabe que este proceso está relacionado con la formación de la memoria, se probó ISRIB para ver si sería activo in vivo descubriéndose que atravesaba fácilmente la barrera hematoencefálica con una semivida de ocho horas.

Desarrollo de fármacos

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Pruebas posteriores realizadas en 2013 descubrieron que ISRIB producía efectos nootrópicos significativos en ratones, medidos por la mejora del aprendizaje espacial y del aprendizaje asociado al miedo en pruebas estándar de laberinto de agua y entorno condicionado.

La tecnología fue licenciada a Calico en 2015 y Sidrauski fue contratada para ayudar a encontrar posibles medicamentos basados en ISRIB.[2]​ La propia Sidrauski dirige el laboratorio en el que se está estudiando.

Las pruebas realizadas en 2017 indicaron que el fármaco experimental mejoraba la capacidad de los ratones con lesiones cerebrales para aprender y formar recuerdos en pruebas de memoria, por lo que parecía revertir las deficiencias derivadas de una lesión cerebral traumática.[4]​[5]​El tratamiento con ISRIB también corrige los déficits de memoria espacial y mejora la memoria de trabajo en ratones envejecidos.[6]​ Otras investigaciones sobre el fármaco realizadas por Sidrauski han demostrado que la molécula restauraba la formación de memoria en ratones meses después de sufrir lesiones cerebrales traumáticas. También ha demostrado su potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica o ELA). En ratones, ha reducido el deterioro cognitivo relacionado con la edad y ha mejorado la memoria de ratones sanos[2]​. La investigación de Sidrauski sobre el ISRIB continúa en Calico.

Mecanismo de acción

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Las estructuras halladas mediante criomicroscopía electrónica de ISRIB unida a eIF2B indican que ISRIB grapa dos subcomplejos tetraméricos de eIF2B (βγδε) en un complejo 8-merico (βγδε)2, que es más susceptible de unir subunidades alfa de EIF2B. Como resultado, ISRIB acelera el ensamblaje de EIF2B en una forma 10-merica activa, aumentando así la cantidad de EIF2B activo. Dado que la fosforilación de eIF2α ejerce sus efectos agotando el stock de EIF2B activo, el aumento del suministro de EIF2B revertiría sus efectos. ISRIB no aumenta el suministro total de EIF2B, por lo que en cultivos celulares con niveles muy altos de estrés, la respuesta integrada al estrés aún puede darse tras la inactivación de todo el stock de EIF2B de la célula.[7]​

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, Gamache K, Gallagher CM, Ang KK, Wilson C, Okreglak V, Ashkenazi A, Hann B, Nader K, Arkin MR, Renslo AR, Sonenberg N, Walter P (mayo de 2013). «Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory». eLife 2: e00498. PMC 3667625. PMID 23741617. doi:10.7554/eLife.00498. 
  2. ↑ a b c Piore A (25 de agosto de 2021). «The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory». MIT Technology Review. «Carmela Sidrauski interview». 
  3. ↑ Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P (febrero de 2015). «The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly». eLife 4. PMC 4341466. PMID 25719440. doi:10.7554/eLife.05033. 
  4. ↑ Anand AA, Walter P (enero de 2020). «Structural insights into ISRIB, a memory-enhancing inhibitor of the integrated stress response». The FEBS Journal 287 (2): 239-245. PMID 31550413. doi:10.1111/febs.15073. 
  5. ↑ «New drug restores memories in brain-damaged mice». Washington Post (en inglés estadounidense). 10 de julio de 2017. ISSN 0190-8286. Consultado el 27 de junio de 2018. 
  6. ↑ Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G (diciembre de 2020). «Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice». eLife 9: e62048. PMC 7721440. PMID 33258451. doi:10.7554/eLife.62048. 
  7. ↑ Anand AA, Walter P (enero de 2020). «Structural insights into ISRIB, a memory-enhancing inhibitor of the integrated stress response». The FEBS Journal 287 (2): 239-245. PMID 31550413. doi:10.1111/febs.15073. 

Enlaces externos

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