Histona H2A

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La histona H2A es una de las cinco familias principales de proteínas histonas, implicadas en el mantenimiento de la estructura de la cromatina en las células eucariotas.

Las demás familias de histonas son: H1, H2B, H3 y H4.

Estructura de la partícula central del nucleosoma, compuesta de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4, y ADN. La vista es desde arriba a través del eje superhelicoidal.
Estructura de la proteína histona H2AFJ

Contexto[editar]

Las histonas son proteínas que empaquetan el ADN en los nucleosomas, siendo responsable de mantener su forma y estructura.[1]​ Una molécula de cromatina se compone de, al menos, una de cada familia de histonas centrales por cada 100 nucleótidos del ADN.[2]​ Hasta la fecha se conocen cinco familias de histonas, denominadas, H1, H2A, H2B, H3 y H4.[3]​ H2A se considera una histona central, así como H2B, H3 y H4. La formación del nucleosoma comienza con la interacción de dos histona H2A, las cuales forman, cada una, un heterodímero con una H2B. El nucleosoma central se completa al sumarse dos heterodímeros H3-H4 para formar un tetrámero.[3]

Variantes de secuencia[editar]

La familia histona H2A se compone de variantes no alélicas.[4]​ El término "histona H2A" es intencionadamente inespecífico, refiriéndose a la variedad de proteínas altamente similares, las cuales varían tan solo en unos pocos aminoácidos. Además de la forma canónica, las variantes más relevantes son H2A.1, H2A.2, H2A.Z. Estas variantes se pueden explorar en la base de datos HistoneDB with Variants.

Los cambios en la composición de las variantes ocurren en la diferenciación celular. Esto se ha observado en neuronas en diferenciación durante la síntesis de proteínas y el recambio celular, donde se detectaron variantes en la composición de la histona H2A.1. La única variante que permaneció constante en la diferenciación celular fue H2A.Z.[4]​ Esta se intercambia con la proteína canónica H2A y es importante para el silenciamiento de genes.[5]

Existen cambios físicos en la superficie del nucleosoma que hacen que las variantes difieran de la histona canónica H2A. Recientes investigaciones sugieren que H2AZ se incorpora al nucleosoma utilizando Swr1, una ATPasa miembro de la familia de proteínas SWI2/SNF2.[6]

Otra variante de H2A que ha sido identificada es H2AX. Esta variante tiene una cola C-terminal implicada en la reparación del ADN. El mecanismo de reparación de esta variante funciona mediante la unión de extremos no homólogos. El daño directo del ADN puede inducir cambios en la secuencia de las variantes. Experimentos centrados en la radiación de iones relacionaron la γ-fosforilación de H2AX con la rotura de la doble cadena de ADN.[7]​ Una parte importante de la cromatina está involucrada en este proceso; la formación de γ-H2AX es una respuesta al daño en el ADN.

En último lugar, la variante macroH2A, la cual es similar a H2A y es codificada por el gen H2AFY, contiene un dominio de plegamiento en su cola C-terminal. MacroH2A se expresa en los cromosomas X inactivos en hembras de mamíferos.[8]

Estructura[editar]

Extremos de las histonas y su función en la formación de cromatina

La histona H2A está compuesta de un dominio globular principal y las colas C- y N-terminal.[9]​ Ambas pueden experimentar modificaciones postraduccionales. Hasta la fecha, la comunidad científica no ha identificado ninguna estructura secundaria en estas colas. H2A presenta un plegamiento proteico típico conocido como "plegamiento de histona". Este consiste en un dominio central de triple hélice conectadas por dos bucles. Esta conexión forma una estructura en forma de "apretón de manos". Esta estructura se denomina más frecuentemente como motivo hélice-giro-hélice, el cual permite la dimerización con H2B. El plegamiento de histona se conserva entre todas las histonas H2A a nivel a estructural. Sin embargo la secuencia génica que codifica para esta estructura difiere entre las variantes.[10]

La estructura de macroH2A se consiguió identificar mediante cristalografía de rayos X. El dominio conservado contiene una estructura de unión a ADN y un plegamiento peptidasa.[11]​ La función de este dominio sigue sin conocerse. Investigadores sugieren que este puede funcionar como un sitio de anclaje para ADN XIST o puede que tenga también actividad enzimática.

Función[editar]

Unidades básicas de la estructura de la cromatina.

Plegamiento del ADN: H2A es importante para el empaquetamiento del ADN, la estructura general de la cromatina y, debido a este empaquetamiento, para la regulación de la expresión génica. H2A se correlaciona con modificaciones epigenéticas del ADN en el núcleo celular.[10]

Las proteínas responsable de importar al núcleo a la proteína H2A son las carioferinas e importinas.[12]​ Se ha comprobado que la proteína 1 de ensamblado del nucleosoma también está implicada en el transporte de H2A en el núcleo. Se han identificado otras funciones de H2A en la variante H2A.Z, la cual se asocia con activación de genes, silenciamiento y supresión de ARN antisentido. Además, H2A.Z promueve el reclutamiento de la ARN polimerasa II en células humanas y de levadura.[13]

Péptido antimicrobiano: Las histonas son proteínas catiónicas conservadas en organismos eucariotas, involucradas en actividad antimicrobiana. Tanto en invertebrados como en vertebrados, las variantes de H2A están implicadas en la respuesta inmune, actuando como péptidos antimicrobianos. H2A se caracteriza por ser una proteína anfipática con residuos hidrofóbicos e hidrofílicos en lados opuestos, los cuales potencian su actividad antimicrobiana.[14]

Genética[editar]

Las histonas H2A están codificadas por diferentes genes en el genoma humano, incluyendo: H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY y H2AFZ. Los patrones genéticos entre las diferentes variantes están conservadas evolutivamente. Los genes reguladores de la expresión de H2A se encuentran diversificados evolutivamente en eucariotas y con alta variabilidad en su expresión. Se han observado las mayores diferencias en motivos de secuencia cis-reguladores de las histonas centrales y otras proteínas asociadas. Se ha identificado variabilidad de secuencia en bacterias, hongos, plantas y mamíferos. La variante H2ABbd (deficiente del Corpúsculo de Barr), se compone de diferentes secuencias a H2A.[10]

Otras variaciones asociadas con H2ABbd se sitúan en su extremo C-terminal, el cual es más corto que en H2A. Ambas comparten un 48% de similitud. H2ABbd funciona en cromosomas activos, mientras que está ausente en cromosomas Xi en fibroblastos. Por último, está asociada con H4 acetilada.[15]​ Diferentes funciones de H2A.Z, comparadas con H2A, se correlacionan con diferencias genéticas entre ambas. La resistencia a los nucleosomas ocurre cuando H2A.Z se une a H1. El gen de H2A.Z es esencial en levaduras, donde es redundante; sin embargo, cuando se crea una histona H2A.Z1 mutante, causa mortalidad en mamíferos.[15]

Por otra parte, no se ha identificado aún la función de la variante H2A.Z2, cuyo gen está conservado entre especies de mamíferos. Esto sugiere que el gen es funcional.[15]​ Al estudiar la histona H2A.Z en plantas, se han observado diferentes residuos entre especies, diferencias que contribuyen a la regulación del ciclo celular.[15]​ Este fenómeno solo se observó en plantas.

Los árboles filogenéticos entre estas variantes demuestran que la divergencia entre H2A y H2A.X tuvo múltiples orígenes. La adquisición de motivos de fosforilación es consistente con los muchos orígenes de H2A, surgida de la ancestral H2A.X. Finalmente, la presencia de H2A.X y ausencia de H2A en hongos lleva a pensar que H2A.X es el ancestro original de la histona H2A.[10]

Modificaciones postraduccionales de H2A[editar]

Las modificaciones de la histona H2A es un tema de investigación actualmente. Se han identificado sitios de fosforilación de serina y glicosilación de treonina en H2A. Existen grandes diferencias entre los residuos modificados de las variantes H2A. Por ejemplo, H2ABbd no tiene residuos modificados que sí existen en H2A.[15]​ Estas diferencias alteran la función de H2ABbd en comparación con H2A. Como se ha mencionado anteriormente, la variante H2AX está implicada en la reparación del ADN. Para ello, depende de la fosforilación en su extremo C-terminal.[7]​ Una vez se fosforila, H2AX puede colaborar en la reparación del ADN. La variante H2A.X difiere de H2A en que tiene un motivo adicional de fosforilación en su extremo C-terminal, concretamente un motivo de residuos hidrofóbicos Ser-Gln-(Glu/Asp).[15]​ Este motivo se fosforila en el residuo de serina, lo cual convierte a la histona en γ-H2A.X. Esta fosforilación ocurre como consecuencia de roturas de doble cadena de ADN.[15]​ Las modificaciones en las histonas pueden causar en ocasiones cambios en su función. Se ha comprobado que diferentes variantes de H2A difieren en funciones, secuencia genética y modificaciones.

Ver también[editar]

Referencias[editar]

  1. Youngson, Robert M. (2006). Collins dictionary of human biology. Glasgow [Scotland]: Collins. ISBN 978-0-00-722134-9. 
  2. Khorasanizadeh S. (Enero de 2004). «The nucleosome: from genomic organization to genomic regulation». Cell 116 (2): 259-72. PMID 14744436. doi:10.1016/s0092-8674(04)00044-3. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  3. a b Cox, Michael M.; Lehninger, Albert L.; Nelson, David L. (2005). Lehninger principles of biochemistry (4ª edición). New York: W.H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2. 
  4. a b A Bosch A.; Suau P. (Noviembre de 1995). «Changes in core histone variant composition in differentiating neurons: the roles of differential turnover and synthesis rates». European Journal of Cell Biology 68 (3): 220-5. PMID 8603674. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  5. Suto, Robert K.; Clarkson, Michael J.; Tremethick, David J.; Luger, Karolin (Diciembre de 2000). «Crystal structure of a nucleosome core particle containing the variant histone H2A.Z». Nature Structural Biology 7 (12): 1121-4. PMID 11101893. doi:10.1038/81971. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  6. Mizuguchi, G. (Enero de 2004). «ATP-driven exchange of histone H2AZ variant catalyzed by SWR1 chromatin remodeling complex». Science 303 (5656): 343-8. Bibcode:2004Sci...303..343M. PMID 14645854. doi:10.1126/science.1090701. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  7. a b Jakob, Burkhard; Splinter, Jörn; Conrad, Sandro; Voss, Kay-Obbe; Zink, Daniele; Durante, Marco; Löbrich, Markus; Taucher-Scholz, Gisela (Agosto de 2011). «DNA double-strand breaks in heterochromatin elicit fast repair protein recruitment, histone H2AX phosphorylation and relocation to euchromatin». Nucleic Acids Research 39 (15): 6489-99. PMC 3159438. PMID 21511815. doi:10.1093/nar/gkr230. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  8. Costanzi, Carl; Pehrson, John R. (Junio de 1998). «Histone macroH2A1 is concentrated in the inactive X chromosome of female mammals». Nature 393 (6685): 599-601. Bibcode:1998Natur.393..599C. PMID 9634239. doi:10.1038/31275. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  9. Ghoneim M, Fuchs HA, Musselman CA (2021). «Histone Tail Conformations: A Fuzzy Affair with DNA». Trends Biochem Sci 46 (7): 564-578. PMC 8195839. PMID 33551235. doi:10.1016/j.tibs.2020.12.012. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  10. a b c d Mariño-Ramírez, Leonardo; Jordan, I King; Landsman, David (2006). «Multiple independent evolutionary solutions to core histone gene regulation». Genome Biology 7 (12): R122. PMC 1794435. PMID 17184543. doi:10.1186/gb-2006-7-12-r122. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  11. Allen, Mark D.; Buckle, Ashley M.; Cordell, Suzanne C.; Löwe, Jan; Bycroft, Mark (Julio de 2003). «The crystal structure of AF1521 a protein from Archaeoglobus fulgidus with homology to the non-histone domain of macroH2A». Journal of Molecular Biology 330 (3): 503-11. PMID 12842467. doi:10.1016/s0022-2836(03)00473-x. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  12. Mosammaparast, Nima; Ewart, Courtney S.; Pemberton, Lucy F. (Diciembre de 2002). «A role for nucleosome assembly protein 1 in the nuclear transport of histones H2A and H2B». The EMBO Journal 21 (23): 6527-38. PMC 136951. PMID 12456659. doi:10.1093/emboj/cdf647. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  13. Mariño-Ramírez, Leonardo; Levine, Kevin M.; Morales, Mario; Zhang, Suiyuan; Moreland, R. Travis; Baxevanis, Andreas D.; Landsman, David (2011). «The Histone Database: an integrated resource for histones and histone fold-containing proteins». Database 2011: bar048. PMC 3199919. PMID 22025671. doi:10.1093/database/bar048. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  14. Arockiaraj, Jesu; Gnanam, Annie J.; Kumaresan, Venkatesh; Palanisamy, Rajesh; Bhatt, Prasanth; Thirumalai, Muthukumaresan K.; Roy, Arpita; Pasupuleti, Mukesh et al. (Noviembre de 2013). «An unconventional antimicrobial protein histone from freshwater prawn Macrobrachium rosenbergii: analysis of immune properties». Fish & Shellfish Immunology 35 (5): 1511-22. PMID 23994279. doi:10.1016/j.fsi.2013.08.018. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 
  15. a b c d e f g Talbert, Paul B.; Henikoff, Steven (Abril de 2010). «Histone variants--ancient wrap artists of the epigenome». Nature Reviews. Molecular Cell Biology 11 (4): 264-75. PMID 20197778. doi:10.1038/nrm2861. Consultado el 23 de septiembre de 2022. 

Enlaces externos[editar]