Adherencia celular

La adherencia celular o adhesión celular es la capacidad que tienen las células tanto en los seres unicelulares como pluricelulares de unirse a elementos del medio externo o a otras células. La adhesión celular se produce tanto por fuerzas electrostáticas y otras interacciones inespecíficas como por moléculas de adhesión celular, que son específicas.

La adherencia celular está relacionada con múltiples funciones celulares como son:

• El desarrollo embrionario.
• La migración celular.
• La inflamación.
• La comunicación celular.
• La diferenciación celular.
• El desarrollo del cáncer.

Entre las uniones celulares de vertebrados destacan: los desmosomas, las uniones adherentes, uniones estrechas y uniones gap.

ADHESIÓN CELULAR E INVASIÓN ( EN METÁSTASIS) El fenotipo invasivo se caracteriza por la expresión de varias clases de moléculas incluyendo receptores de adhesión celular como cadherinas e integrinas, metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y otras proteinasas como factores de crecimiento y sus receptores (Cairns et al., 2003). Estas moléculas pueden influenciar en la composición de la matriz extracelular circundante y pueden modular la expresión génica en células vecinas no neoplásicas (Duffy MJ et al., 1996).

Durante la progresión y metástasis se producen una serie de procesos activos entre las células del tumor y su "estroma" principalmente mediada por el contacto directo célula-célula, citoquinas y factores de crecimiento. Tal señalización puede activar el microambiente tumoral desarrollando cambios morfológicos que dan lugar a la invasión y metástasis (Mueller et al., 2004).

PROTEÍNAS DE ADHESIÓN CÉLULA-CÉLULA

Las células epiteliales presentan una gran variedad de interconexiones moleculares, una de los cuales, específica de la membrana celular, se denomina unión adherente. Las moléculas responsables de dicha adherencia son las cadherinas, glicoproteínas de la superficie celular calcio-dependientes con un peso molecular de 120 kD que se componen de un dominio extracelular (en la región N-terminal) y un pequeño dominio intracitoplasmático (en la región C-terminal) conectados por una región transmembranal (Bibbo & Longatto, 2001).

La rotura de las uniones celulares no sólo disminuye la adherencia celular sino también se relaciona con la desestructuración e irregularidad intracelular.

Las mutaciones en el gen de la E-cadherina se relacionan con neoplasias de células aisladas como son los carcinomas difusos del estómago y carcinoma lobulillar de mama (Machado JC, 1999).

En mamíferos se identifican tres tipos de cadherinas:

i. E-cadherina (epitelial)

ii. N-cadherina (nervioso y muscular)

iii. P-cadherina (placentaria) (Bibbo & Longatto, 2001)

La E-cadherina es una molécula relativamente grande cuya fracción extracelular forma interuniones con las moléculas de E-cadherina de las células vecinas, y su porción intracitoplasmática se une al citoesqueleto a través de las proteínas intracitoplasmáticas llamadas cateninas, siendo la ß-catenina la responsable de la unión con la actina del citoesqueleto (Barth et al., 1997).

La ß-catenina es la mediadora entre el sistema de adherencia celular y la proteína c-erbB2, la cuál se encuentra amplificada en varios tipos de cáncer. Además, participa en la motilidad celular y metastatización (Bibbo & Longatto, 2001).

C-erbB2 es responsable de la fosforilación de la ß-catenina alterando su conexión a la E-cadherina, disminuyendo la adherencia celular y favoreciendo la invasión. La pérdida de función o de expresión de las cadherinas determina la pérdida de adhesión de células y su desprendimiento del tumor facilitando la invasión de tejidos circundantes. Por consiguiente, debido a este papel fundamental, se considera al gen de la E-cadherina como un supresor de tumores mostrándose mutado en aproximadamente un 40% o 60% de los carcinomas lobulillares de mama (Bibbo & Longatto, 2001).

En muchos cánceres de origen epitelial, la adhesión célula-célula mediada por la E-cadherina se pierde con la progresión tumoral, correlacionándose con el grado de tumores avanzados y una peor supervivencia del paciente (Hirohashi et al., 1998). Existen además otras moléculas de adhesión celular implicadas en este proceso como son las selectinas, ICAM-1, LFA-2 y CEA.

ADHESIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL A LA MATRIZ EXTRACELULAR

Para que una célula tumoral pueda separarse de la masa tumoral y migrar necesita que las adhesiones fuertes matriz-célula se rompan mientras que, por el contrario, cuando las células se desprenden del tumor original se adhieren en primer lugar a la matriz extracelular para después continuar con su proceso de diseminación por las distintas estructuras.

En este proceso están implicadas distintas glucoproteínas presentes en la matriz extracelular como son las integrinas, que se unen con gran afinidad a distintas proteínas del estroma como fibronectina, fibrina, vitronectina, colágeno tipo I y trombospondina. Las integrinas son una familia de aproximadamente 20 heterodímeros, cada uno compuesto por dos subunidades: α de 140 kD y ß de 95 kD.

Se cree que la conexión de las integrinas con la fibrina y la trombospondina facilitaría la interacción con plaquetas y con las células endoteliales. (Liotta & Stetler, 1993). De forma general, las células neoplásicas producen menos integrina que las células normales, lo que facilitaría su motilidad dentro de los vasos y por consiguiente la amplificación de la capacidad de invasión. Sin embargo, algunos estudios apuntan a que las células neoplásicas elaboran nuevas integrinas, que paradójicamente ayudarían en la motilidad y facilitarían la interacción de las células tumorales con las proteínas de la matriz (Nicolson, 1998).

Cuando la célula tumoral llega a un órgano secundario, el factor tisular a través de la activación de trombina dispara la formación de fibrina. Junto con otras proteínas de adhesión tal como vitronectina, laminina y fibronectina, la fibrina forma una matriz provisional, la cual sostiene la angiogénesis y el crecimiento del tumor. Estos componentes de la matriz controlan la proliferación celular, migración, supervivencia y apoptosis a través de interacciones con moléculas de adhesión expresadas en la superficie celular.