Ver el código de «3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa»

{{Ficha de proteína|Name=3-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (hidroximetilglutaricaciduria)|caption=|image=|width=|HGNCid=5005|Symbol=HMGCL|AltSymbols=|EntrezGene=3155|OMIM=246450|RefSeq=NM_000191|UniProt=P35914|PDB=|ECnumber=4.1.3.4|Chromosome=1|Arm=p|Band=36.1|LocusSupplementaryData=-p35}}
{| class="infobox"
! colspan="2" class="infobox-above" |3-hidroximetil-3-metilglutaril-coenzima A liasa (hidroximetilglutaricaciduria)
|-
! colspan="2" class="infobox-header" style="background-color: #ddd" | Identificadores
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | Símbolo
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | HMGCL
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[National Center for Biotechnology Information|gen NCBI]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=3155&rn=1 3155]
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[HUGO Gene Nomenclature Committee|HGNC]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:5005 5005]
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [https://omim.org/246450 246450]
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[RefSeq]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NM_000191 NM_000191]
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[Swiss-Prot|UniProt]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [https://www.uniprot.org/uniprot/P35914 P35914]
|-
! colspan="2" class="infobox-header" style="background-color: #ddd" | Otros datos
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[Enzyme Commission number|Número CE]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?enzyme+4.1.3.4 4.1.3.4]
|-
! class="infobox-label" scope="row" style="background-color: #e7dcc3" | [[Locus (genetics)|Lugar]]
| class="infobox-data" style="background-color: #eee" | [[Chromosome 1 (human)|Cr. 1]] ''[https://omim.org/search/?index=geneMap&search=1p36.1 p36.1-p35]'' 
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| colspan="2" class="infobox-full-data" style="background-color: #eee" |
|}
La '''3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa''' (abreviado, '''[[HMG-CoA]] [[liasa]]''') es una [[enzima]] que, en humanos, es codificada por el [[gen]] HMGCL ubicado en el [[Cromosoma 1 (humano)|cromosoma 1]]. Es una enzima clave en la [[cetogénesis]], que es la formación en animales de [[Cuerpo cetónico|cuerpos cetónicos]]. La enzima es cetogénica en el hígado y [[Catálisis|cataliza]] la formación de [[Ácido acetoacético|acetoacetato]] a partir de HMG-CoA dentro de las [[Mitocondria|mitocondrias]]. También juega un papel destacado en el [[catabolismo]] del [[aminoácido]] [[leucina]].

== Producción ==
El gen HMGCL codifica una proteína de 34,5 [[Unidad de masa atómica|kDa]] que al ser sintetizada se localiza en la [[mitocondria]] y [[Peroxisoma|el peroxisoma]] celular.,<ref name="auto">{{Cita publicación|título=Characterization of the hydroxymethylglutaryl-CoA lyase precursor, a protein targeted to peroxisomes and mitochondria|apellidos=Ashmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA|publicación=Biochem. J.|volumen=315 ( Pt 1)|páginas=71–5|doi=10.1042/bj3150071|pmc=1217198|pmid=8670134|año=1996}}</ref> Se conocen múltiples [[Isoforma|isoformas]] de estas proteínas debido al [[Empalme alternativo|corte y empalme alternativo]] de su [[ARN mensajero|ARNm]]. La isoforma principal (isoforma 1) se expresa principalmente en el hígado<ref name="auto" /> mientras que la isoforma 2 se encuentra en otros tejidos que demandan energía, incluidos el [[cerebro]], [[Corazón|el corazón]] y [[Músculo esquelético|el músculo esquelético]] .<ref>{{Cita publicación|título=Characterization of splice variants of the genes encoding human mitochondrial HMG-CoA lyase and HMG-CoA synthase, the main enzymes of the ketogenesis pathway|apellidos=Puisac B, Ramos M, Arnedo M, Menao S, Gil-Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Pié A, de Karam JC, Wesselink JJ, Giménez I, Ramos FJ, Casals N, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pié J|publicación=Mol. Biol. Rep.|volumen=39|número=4|páginas=4777–85|doi=10.1007/s11033-011-1270-8|pmid=21952825|año=2012}}</ref>

== Estructura ==
La estructura de la proteína HMGCL se ha resuelto mediante [[cristalografía de rayos X]] con una resolución de 2,1 [[Ángstrom|Å]]. Las imágenes revelaron que la proteína puede funcionar como un [[Dímero (biología)|dímero]]. El acceso [[Sustrato (química)|del sustrato]] al [[sitio activo]] de la enzima HMGCL implica la unión del sustrato a través de una cavidad ubicada en el extremo [[C-terminal]] de una estructura tipo [[barril beta]].<ref>{{Cita publicación|título=Functional insights into human HMG-CoA lyase from structures of Acyl-CoA-containing ternary complexes|apellidos=Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ|publicación=J. Biol. Chem.|volumen=285|número=34|páginas=26341–9|doi=10.1074/jbc.M110.139931|pmc=2924059|pmid=20558737|año=2010}}</ref> Además, el residuo de [[lisina]] 48 se ve mutado en pacientes con deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa, dicho residuo ha sido comprobado de ser necesario para la unión al sustrato de la liasa.<ref>{{Cita publicación|título=C-terminal end and aminoacid Lys48 in HMG-CoA lyase are involved in substrate binding and enzyme activity|apellidos=Carrasco P, Menao S, López-Viñas E, Santpere G, Clotet J, Sierra AY, Gratacós E, Puisac B, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pie J, Casals N|publicación=Mol. Genet. Metab.|volumen=91|número=2|páginas=120–7|doi=10.1016/j.ymgme.2007.03.007|pmid=17459752|año=2007}}</ref>

== Función ==
La proteína HMGCL juega un papel esencial en la descomposición de proteínas y [[Lípido|grasas]] de la [[Dieta (alimentación)|dieta]] para obtener energía. La liasa cataliza la reacción tipo desdoblamiento:<ref>{{Cita libro|título=Bioquímica de los procesos metabólicos|url=https://books.google.com/books?id=SarRDwAAQBAJ|editorial=Reverte|fecha=2020-01-30|fechaacceso=2023-04-27|isbn=978-84-291-9551-4|idioma=es|nombre=Oscar Cuamatzi|apellidos=Tapia|nombre2=Virginia Melo|apellidos2=Ruiz|página=320}}</ref>

: [[HMG-CoA|(''S'')-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA]] = [[acetil-CoA]] + [[Ácido acetoacético|acetoacetato]]

La reacción requiere un [[ion]] [[Metal|metálico]] [[Valencia (química)|divalente]] como [[cofactor]].<ref>{{Cita publicación|título=Investigation of conserved acidic residues in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase: implications for human disease and for functional roles in a family of related proteins|apellidos=Tuinstra RL, Miziorko HM|publicación=J. Biol. Chem.|volumen=278|número=39|páginas=37092–8|doi=10.1074/jbc.M304472200|pmid=12874287|año=2003}}</ref>

La enzima es necesaria para la [[cetogénesis]] en el hígado bajo cuya acción se generan los [[Cuerpo cetónico|cuerpos cetónicos]] por condensación del acetil-CoA de los [[Ácido graso|ácidos grasos]], [[aminoácido]]s y [[Glúcido|carbohidratos]].<ref name=nelson>{{Cita libro|título=Nelson. Tratado de pediatría|url=https://books.google.com/books?id=YgDpDwAAQBAJ|editorial=Elsevier Health Sciences|fecha=2020-05-15|fechaacceso=2023-04-27|isbn=978-84-9113-821-1|idioma=es|nombre=Robert M.|apellidos=Kliegman|nombre2=Joseph W. St Geme|apellidos2=III|nombre3=Nathan|apellidos3=Blum|nombre4=Samir S.|apellidos4=Shah|nombre5=Robert C.|apellidos5=Tasker|página=714}}</ref> También es responsable de procesar el [[aminoácido]] [[leucina]] dentro de la [[mitocondria]] celular.<ref>{{Cita libro|título=Revista Medicina|url=https://books.google.com/books?id=We2FHzzpvHkC|editorial=Fundacion Revista Medicina (Buenos Aires)|fecha=1992|fechaacceso=2023-04-27|idioma=es|nombre=FUNDACION REVISTA MEDICINA |apellidos=(BUENOS AIRES)|página=20}}</ref>

La deficiencia de HMG-CoA liasa causa [[hipoglucemia]] [[Cuerpo cetónico|hipocetósica]],<ref name=nelson /> similar a la causada por mutaciones en el gen HMGCS2, pero también conduce a la acumulación de [[Ácido orgánico|ácidos orgánicos]] y [[acidosis metabólica]] debido a la alteración del metabolismo de la leucina. Este trastorno puede confundirse con el [[síndrome de Reye]] debido a síntomas similares de [[Vómito|vómitos]], [[letargo]] y [[Convulsión|convulsiones]].

== Importancia clínica ==
Las [[Mutación|mutaciones]] en el [[gen]] ''HMGCL'' causan la [[deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa]] (HMGCLD, también conocida como aciduria 3-hidroxi-3-metil glutárica),<ref name=nelson /> un [[Error congénito del metabolismo|error congénito]] [[Dominancia (genética)|autosómico recesivo]] del metabolismo,<ref name=yilmaz /> [[enfermedad rara]], caracterizada por la interrupción de la [[cetogénesis]] y en el último paso del [[catabolismo]] de la [[Leucina|L-leucina]].<ref name=yilmaz>Yilmaz, O., Kitchen, S., Pinto, A., Daly, A., Gerrard, A., Hoban, R., ... & MacDonald, A. (2018). [https://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-16112018000100237&script=sci_arttext&tlng=en Deficiencia de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa: un caso clínico y revisión de la literatura.] ''Nutrición Hospitalaria'', 35(1), 237-244. Accesado el 27 de abril de 2023</ref> Se han descrito más de 30 mutaciones diferentes en este gen, incluidas [[Mutación con cambio de sentido|mutaciones sin sentido]] de diferentes residuos, asociados con pacientes con HMGCLD en diversas familias y [[Etnia|etnias]].<ref>{{Cita publicación|título=Ten novel HMGCL mutations in 24 patients of different origin with 3-hydroxy-3-methyl-glutaric aciduria|apellidos=Menao S, López-Viñas E, Mir C, Puisac B, Gratacós E, Arnedo M, Carrasco P, Moreno S, Ramos M, Gil MC, Pié A, Ribes A, Pérez-Cerda C, Ugarte M, Clayton PT, Korman SH, Serra D, Asins G, Ramos FJ, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Casals N, Pié J|publicación=Human Mutation|volumen=30|número=3|páginas=E520–9|doi=10.1002/humu.20966|pmid=19177531|año=2009}}</ref> La HMGCLD típicamente se presenta en el primer año de vida del paciente después de un período en la que el individuo se somete a un [[ayuno]]. Los síntomas clínicos agudos incluyen vómitos, [[Convulsión epiléptica|convulsiones]], [[acidosis]] metabólica, [[hipoglucemia]] hipocetósica y letargo.<ref>{{OMIM|246450|3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa lyase deficiency; HMGCLD}}</ref>

== Interacciones ==
La HMG-CoA liasa interactúa consigo mismo para formar [[Dímero (biología)|homodímeros]] y homotetrámeros. También se muestra en experimentos de [[Sistema de doble híbrido|dos híbridos de levadura]] que tiene interacciones con la DNAJA1 .

== Referencias ==
{{Listaref|30em}}
[[Categoría:EC 4.1.3]]
[[Categoría:Genes del cromosoma 1]]