Receptor de tipo Toll

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Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor TLRs) constituyen una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores son transmembranosos y los reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLRs en las células presentadoras de antígeno (CPAs) representa una parte importante en el vínculo entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Proteínas de esta familia se encuentran en plantas, invertebrados, y vertebrados, ya que desempeñan un papel clave en unas vías de señalización bien conservadas.[1] Después de las defensinas, pueden ser el componente del sistema inmune más antiguo. Existen 11 TLRs en el ser humano, cada TLRs está codificado por un gen diferente.

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Estructura[editar]

Todos los receptores de esta familia son glicoproteínas transmembranas de tipo I.[2] Comparten un dominio en el citoplasma llamado dominio TIR (Toll/IL-1 Receptor) que inicia la vía de señalización por la cual los receptores afectan la actividad celular en la presencia de sus ligandos.[3] Este dominio se une a otros dominios TIR en proteínas adaptoras como MyD88, permitiendo que la señal siga transmitiéndose.[3] Sus dominios N-terminales extracelulares (compuestos de 550 a 980 aminoácidos) contienen una secuencia repetida rica en leucina (LRRs) y una secuencia flanqueadora rica en cisteïna.[4] A pesar de esta homología, los dominios extracelulares son más variables que los citoplásmicos entre distintos TLRs, reflejando las diferencias entre sus ligandos.[1] Sin embargo, estos receptores no tienen tanta diversidad como los receptores de linfocitos T ni como los anticuerpos, porque se codifican en genes somáticos no recombinados. Después de unirse a sus ligandos, los TLRs forman heterodímeros o homodímeros, un paso esencial en su activación.[1]

Función[editar]

Los TLRs reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, por su nombre en inglés) que son grupos de características químicas comunes a ciertos tipos de patógenos. Patrones detectados por TLRs incluyen lipopolisacárido, un compuesto encontrado en las superficies de bacterias Gram negativas, y ARN de doble cadena, que es parte integral de los ciclos de vida de muchos virus. Estos PAMPs generalmente son importantes para la supervivencia del patógeno, así que se conservan bien. La activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide, señalando por la vía NF-κB. TLRs activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como la CD80, CD86 y CD40. Estas proteínas, expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno, son necesarias para la activación de linfocitos T por células dentríticas y macrófagos ya mostrando antígenos en sus moléculas MHC tipo II.[3]

Señalización[editar]

Vías de señalización de los TLRs. Las líneas discontinuas representan vínculos desconocidos.

Hay dos vías distintas de señalización asociadas con los TLRs: la que requiere la proteína adaptora MyD88, y la MyD88-independiente. Todos los TLRs menos TLR-3 señalan por la vía dependiente de MyD88. MyD88 activa NF-κB, induciendo la producción de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-8, TNF-alfa, e IL-12.[1] MyD88 tiene un dominio TIF que se une al dominio TIF en el receptor activado. Al unirse al TLR, MyD88 recluta cinasas de la familia IRAK a través de su dominio muerte (death domain (DD)).[1] Las proteínas IRAK interactúan con TRAF-6, permitiéndo que TRAF-6 active al MAPKKK TAK1. TAK1 fosforila el complejo IKK, activándolo. El complejo IKK activado destruye el inhibidor de NF-κB (IκB) dejando NF-κB libre que puede entrar el núcleo y aumentar la transcripción de ciertos genes.[3] También, TAK1 puede estimular la vía AP-1 mediante activación de la vía de cinasas MAP.[2] MyD88 unido al TLR-7 o TLR-9 también puede asociarse con IRF-7 y inducir la producción de interferón (IFN) de tipo I.[2]

La vía MyD88-independiente, empleada en la señalización de TLR-3 y TLR-4, involucra el adaptador TRIF, que también contiene un dominio TIR.[4] [3] Como MyD88, TRIF activa TRAF-6 y así promueve la producción del factor de transcripción NFκB.[4] TRIF también activa IRF-3, que induce la transcripción de IFN-β. Señalización a través de TLR-3, que reconoce ARN de doble cadena, siempre produce IFN, una proteína específicamente dirigida contra los virus, ya que TLR-3 requiere TRIF para señalar.[5]

TLRs conocidos[editar]

Receptor Ligando(s)[6] Ubicación de ligando[6] Adaptador(es) Ubicación del receptor Tipos de células [6]
TLR 1 lipopéptidos triaciles bacterias MyD88/MAL superficie celular
TLR 2 glicolípidos bacterias MyD88/MAL superficie celular
  • monocitos/macrófagos
  • células dendríticas mieloides[7]
  • mastocitos
lipopeptidos múltiples bacterias
lipoproteínas múltiples bacterias
ácido lipoteicoico bacterias Gram-positivas
HSP70 células de hospedero
zymosan (Beta-glucan) fungi
varios otros
TLR 3 ARN de doble candena, poly I:C virus TRIF compartimento celular
  • células dendríticas
  • linfocitos B
TLR 4 lipopolisacárido bacterias Gram-negativas MyD88/MAL/TRIF/TRAM superficie celular
proteínas de choque térmico bacterias y células de hospedero
fibrinógeno células de hospedero
fragmentos de heparán sulfato células de hospedero
fragmentos de ácido hialurónico células de hospedero
níquel
varias opioides
TLR 5 flagelina bacterias MyD88 superficie celular
  • monocitos/macrófagos
  • ciertas células dendríticas
  • epitelio intestinal
TLR 6 lipopéptidos diaciles Mycoplasma MyD88/MAL superficie celular
  • monocitos/macrófagos
  • mastocitos
  • linfocitos B
TLR 7 imidazoquinolina compuestas sintéticas pequeñas MyD88 compartimento celular
  • monocitos/macrófagos
  • células dendríticas plasmocitoides[7]
  • linfocitos B
loxoribina (un análogo de guanosina)
bropirimina
ARN de cadena simple
TLR 8 compuestas sintéticas pequeñas; ARN de cadena simple MyD88 compartimento celular
  • monocitos/macrófagos
  • ciertas células dendríticas
  • mastocitos
TLR 9 oligonucleótido ADN CpG no metilado bacterias MyD88 compartimento celular
  • monocitos/macrófagos
  • células dendríticas plasmocitoides[7]
  • linfocitos B
TLR 10 desconocido desconocido MyD88 superficie celular
  • monocitos
TLR 11 Ácido hialurónico Toxoplasma gondii MyD88 compartimento celular[9]
TLR 12 desconocido desconocido  ?
TLR 13 [11] desconocido virus MyD88, TAK-1 compartimento celular

Descubrimiento[editar]

Primero, el receptor Toll se identificó en Drosophila como una proteína de señalización en vías importantes al desarrollo del embrión. Luego, su rol en la respuesta inmune innata se descubrió cuando se notó que el receptor Toll era necesaria para luchar contra infecciones fúngicas.[1] Unos receptores relacionados que respondieron a otros tipos de patógenos se encontraron posteriormente en Drosophila, y luego se descubrieron sus homólogos en mamíferos.

Mutaciones en cáncer[editar]

En 2013, DUlak y colaboradores publicaron un estudio genómico donde se trataban 149 muestras de tejido tumoral de adenocarcinoma de esófago. El gen correspondiente al que codifica para el receptor de tipo toll TRL4 se encontró mutado hasta en el 6% de las muestras sujetas a análisis, los autores sugieren que estas mutaciones activan la respuesta inmune innata ante la exposición de patógenos como Helicobacter pylori. Polimorfismos en este gen como p.D379, p.F487 y p.E439 sugieren una incapacidad para la correcta formación del complejo TLR4/MD-2 y potencialmente podría conducir la progresión tumoral. [12]


Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. a b c d e f Moreno, C.; Sánchez-Ibarrola, A. (2003). «Receptores tipo Toll: bases moleculares de la relación entre respuestas innatas y adaptativas del sistema inmunitario» (pdf). Rev Med Univ Navarra 47 (3):  pp. 29-33. http://www.unav.es/revistamedicina/47_3/default.html. Consultado el 16/5/2012. 
  2. a b c Kumar, Himanshu; Kawai, Taro; Akira, Shizuo (2009). «Toll-like receptors and innate immunity» (pdf). Biochemical and Biophysical Research Communications (388):  pp. 621-625. doi:10.1016/j.bbrc.2009.08.062. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X09016313. Consultado el 17/5/2012. 
  3. a b c d e Murphy, Kenneth; Paul Travers, Mark Walport (2008). Janeway's Immunobiology (en inglés) (7a edición). Garland. ISBN 0815341237. 
  4. a b c Guzmán Masias, Karol (2010). La inmunidad innata y los receptores tipo Toll (TLR'S). Sistema de Revisiones en Investigación Veterinaria de San Marcos. 
  5. Yamamoto, Masahiro; Sato, Shintaro; Hemmil, Hiroaki; Hoshino, Katsuaki; Kaisho, Tsuneyasu; Sanjo, Hideki; Takeuchi, Osamu; Sugiyama, Masanaka et ál. (2003). «Role of Adaptor TRIF in the MyD88-Independent Toll-Like Receptor Signaling Pathway» (html). Science 301 (5633):  pp. 640-643. doi:10.1126/science.1087262. http://www.sciencemag.org/content/301/5633/640.abstract. Consultado el 17/5/2012. 
  6. a b c Si no se especifica, ref es: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Lippincott's Illustrated reviews. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 17. ISBN 0-7817-9543-5. 
  7. a b c d Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). «The instructive role of dendritic cells on T-cell responses». Arthritis Res. 4 Suppl 3:  pp. S127–32. doi:10.1186/ar567. PMID 12110131. http://arthritis-research.com/content/4%20Suppl%203//S127. 
  8. Gerondakis, Steve; Grumont RJ, Banerjee A (2007). «Regulating B-cell activation and survival in response to TLR signals». Immunology and Cell Biology 85 (6):  pp. 471–475. doi:10.1038/sj.icb.7100097. PMID 17637697. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17637697. 
  9. Pifer R, Benson A, Sturge CR and Yarovinsky F (November 2010). "UNC93B1 is essential for TLR11 activation and IL-12 dependent host resistance to Toxoplasma Gondii". Journal of Biological Chemistry. doi 10.1074/jbc.M110.171025
  10. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (2008). «Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis». Journal of Neuroinflammation 5:  p. 53. doi:10.1186/1742-2094-5-53. PMID 19077284. 
  11. Shi Z, Cai Z, Sanchez A, et al. (February 2011). A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus. 286.  pp. 4517–24. doi:10.1074/jbc.M110.159590. PMID 21131352. 
  12. Dulak, A. M., Stojanov, P., Peng, S., Lawrence, M. S., = Fox, C., Stewart, C., Bandla, S., Imamura, Y., Schumacher, S. E., Shefler, E., McKenna, A., Cibulskis, K., Sivachenko, A., Carter, S. L., Saksena, G., Voet, D., Ramos, A. H., Auclair, D., Thompson, K., Sougnez, C., Onofrio, R. C., Guiducci, C., Beroukhim, R., Zhou, D., Lin, L., Lin, J., Reddy, R., Chang, A., Luketich, J. D., Pennathur, A., Ogino, S., Golub, T. R., Gabriel, S. B., Lander, E. S., Beer, D. G., Godfrey, T. E., Getz, G. & Bass, A. J. (2013). «Exome and whole genome sequencing of esophageal adenocarcinoma identifies recurrent driver events and mutational complexity.». Nature Genet. 45 (5).