Inflamasoma
El inflamasoma es un complejo multiproteico formado por la caspasa 1, PYCARD, una NALP y en ocasiones una caspasa 5 u 11. La composición exacta del inflamasoma depende del activador que inicia el ensamblaje del inflamasoma. Por ejemplo, el dsRNA (ARN bicatenario) desencadena un determinado tipo de composición, mientras que el asbesto da como resultado una variante distinta. El inflamasoma promueve la maduración de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1-β e interleucina 18.[1]
El inflamasoma es responsable de la activación de los procesos inflamatorios,[2] y se ha demostrado que induce la piroptosis celular, un proceso de muerte programada distinto a la apoptosis.[3]
Mecanismos fisiopatológicos
Durante la infección, una de las primeras formas de defensa establecidas por el sistema inmunitario innato consiste en un grupo de receptores de reconocimiento de patrones moleculares que reconocen las estructuras moleculares expresadas por patógenos invasores. Estos receptores pueden estar situados en la membrana celular, por ejemplo los receptores de tipo Toll (TLR) y los receptores de lectina de tipo C (CLR); también pueden encontrarse en el citoplasma, por ejemplo los receptores de tipo NOD (NLR) y los receptores de helicasa de tipo RIG (RLR).
En 2002, Martinon[4] demostró que un subconjunto de NLRs llamado NLRP1 era capaz de ensamblarlo y oligomerizarlo en una estructura activadora de la cascada de la Caspasa 1, conduciendo así a la producción de citoquinas pro-inflamatorias (notablemente IL-1β e IL-18). Esta estructura oligomérica se llamaba "inflamosoma". Desde entonces, se han descubierto varios otros inflamosomas, dos de las cuales también se forman a partir de la NLR (NLRP3 y NLRC4).
Más recientemente, Hornung[5] ha identificado un inflamosoma de la familia de las PYHIN (pirina y proteína que contiene un dominio HIN) llamado AIM2 (para ausentes en el melanoma 2) que se une a la detección de ADN extraño de doble cadena (dsDNA) en el citoplasma y NF-kB activo, que tiene un papel crucial en infecciones bacterianas y virales.
Cascada Inflamatoria
Paralelamente al apoptosoma, que activa la cascada apoptótica, el inflamosoma activa la cascada inflamatoria. Una vez activo, el inflamosoma se une a la pro-caspasa 1 (precursor de la caspasa 1) a través de su dominio CARD (dominio de reclutamiento de la caspasa) o a través de la CARD de la proteína adaptativa ASC que se une a ella durante la formación del inflammasoma. En su forma completa, el inflammasoma pone en contacto muchas moléculas pro-caspasa 1 e induce su división automática en subunidades de p20 y p10. Caspase 1 es entonces ensamblado en su forma activa que consiste en dos heterodímeros cada uno con una subunidad p20 y p10. Una vez activo, se activa:
- La división de pro-IL-1β en IL-1β ;
- Escisión de pro-IL-18 a IL-18 para inducir la secreción de IFN-γ y la activación de los linfocitos NK;
- Escisión e inactivación de IL-33;
- Fragmentación del ADN y formación de poros celulares;
- Inhibición de las enzimas glicolíticas;
- La acción de la biosíntesis de lípidos;
- La secreción de mediadores de reparación de tejidos como pro-IL-1α.
Referencias
- ↑ Martinon F, Burns K, Tschopp J (2002). «The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta.». Mol Cell 10 (2): 417-26. PMID 12191486. doi:10.1016/S1097-2765(02)00599-3.
- ↑ Mariathasan S, Newton K, Monack D, Vucic D, French D, Lee W, Roose-Girma M, Erickson S, Dixit V (2004). «Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf». Nature 430 (6996): 213-8. PMID 15190255. doi:10.1038/nature02664.
- ↑ Susan L. Fink and Brad T. Cookson (2005). «Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells». Infection and Immunity 73 (4): 1907-1916. PMC 1087413. PMID 15784530. doi:10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005.
- ↑ Martinon, Fabio; Burns, Kimberly; Tschopp, Jürg (2002-8). «The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta». Molecular Cell 10 (2): 417-426. ISSN 1097-2765. PMID 12191486. doi:10.1016/s1097-2765(02)00599-3. Consultado el 22 de octubre de 2019.
- ↑ Hornung, Veit; Ablasser, Andrea; Charrel-Dennis, Marie; Bauernfeind, Franz; Horvath, Gabor; Caffrey, Daniel R.; Latz, Eicke; Fitzgerald, Katherine A. (26 de marzo de 2009). «AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1 activating inflammasome with ASC». Nature 458 (7237): 514-518. ISSN 0028-0836. PMC 2726264. PMID 19158675. doi:10.1038/nature07725. Consultado el 22 de octubre de 2019.
Datos: Q412405
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