Diferencia entre revisiones de «Sirólimus»
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Revisión del 13:26 14 ene 2010
| Sirólimus | ||
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| Nombre (IUPAC) sistemático | ||
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(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S, 26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]- 1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26- hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]- oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 53123-88-9 | |
| Código ATC | L04AA10 | |
| PubChem | 6436030 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C51H79NO13 | |
| Peso mol. | 914.172 g/mol | |
| Farmacocinética | ||
| Biodisponibilidad | 20%, menos despues de comidas ricas en grasa | |
| Unión proteica | 92% | |
| Metabolismo | Hepático | |
| Vida media | 57–63 horas | |
| Excreción | Principalmente fecal | |
| Datos clínicos | ||
| Cat. embarazo | C | |
| Estado legal | Venta con receta medica. | |
| Vías de adm. | Oral | |
El Sirolimus (INN, tambien conocido como rapamycin, es un medicamento inmunosupresor usado para prevenir el rechazo de organos trasplantados; es usado especialmente en el trasplate de riñon. El sirolimus es un macrólido, fue descubierto inicialmente como un producto de la bacteria Streptomyces hygroscopicus en una muestra de suelo de la isla de Pascua[1], tambien conocida como "Rapa Nui".[2] Es comercializado bajo el nombre comercial de Rapamune por Wyeth.
Mecanismo de acción
A diferencia de su similar, el tacrolimus, el sirolimis no es un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, tiene un efecto inmunosupresor similar sobre el sistema inmune. El sirolimus inhibe la respuesta a la Interleucina-2 (IL-2) de esa forma bloqueando la activación de los linfocitos T y B. El tacrolimus ademas inhibe la producción de IL-2.
El mecanismo de acción del sirolimus es mediante la unión a las proteinas citosolicas FKBP FKBP12 (del inglés FK-binding protein 12) de forma similar al tacrolimus. Sin embargo, a diferencia del complejo0 tacrolimus/FKBP12 el cual inhibe la calcineurina (PP2B), el complejo sirolimus/FKBP12 inhibe la via del mTOR (del ingles mammalian target of rapamycin) por la union al complejo1 mTOR (mTORC1). El complejo mTOR es tambien llamado FRAP (del ingles FKBP-rapamycin associated protein) o RAFT (del ingles rapamycin and FKBP target). La denominación FRAP y RAFT son actualmente mas adecuados dado que reflejan el hecho que el sirolimus debe unirse primero al FKBP12 y solo el complejo FKBP12/rapamycin puede unirse al FRAP/RAFT/mTOR.
Uso en trasplantes
La pricipal ventaja que el sirolimus tiene sobre los inhibidores de calcineurina, es la de tener baja toxicidad renal. Los pacientes trasplantados en tratamiento con inhibidores de calcineurina a largo plazo tienden a perder función renal e incluso llegar a la falla renal terminal; esto puede evitarse con el uso del sirolimus. Es particularmente ventajoso en pacientes trasplantados a causa del Síndrome urémico hemolítico, ya que esta enfermedad es probable que recurra en el riñón trasplantado si es usado un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, en octubre 7 de 2008, la FDA aprobo un marca de revisión de la seguridad del sirolimus para advertir del riesgo de disminución de la función renal con su uso.
El sirolimus puede ser usado solo o en combinación con inhibidores de la calcineurina y/o micofenolato, proveyendo asi regímenes de inmunosupresión libres de esteroides. Sin embargo disminución en la curación de heridas y trombocitopenia es un posible efecto colateral del sirolimus, por ello muchos centros de trasplante prefieren no usarlo inmediatamente despues de la operación de trasplante, en lugar de ello es administrado solo despues de un periodo de semanas o meses. Su desempeño óptimo como inmunosupresor todavía no ha sido determinado, y es sujeto de una cantidad de ensayos clínicos en desarrollo.
Incremento de la esperanza de vida en ratones
En un estudio de 2009, la esperanza de vida de ratones recibiendo se incremento entre 28-38% desde el inicio del tratamiento, o 9-14% en total de incremento en la esperanza de vida máxima. Es de notar que el tratamiento se inicio en ratones de 20 meses, el equivalente a 60 años humanos. Esto sugiere la posibilidad de un tratamiento anti envejecimiento efectivo para humanos en edad ya avanzada, sin requerir un tratamiento a largo plazo desde la juventud.[3] Sin embargo, debido a la fuerte supresión del sistema inmune, el medicamento no puede ser fácilmente usado en humanos. Mientras que lo ratones estaban confinados en un medio libre de patógenos, los humanos tomando sirolimus son muy susceptibles a las infecciones en forma permanente, requiriendo supervisión medica permanente.[4]
Efectos anti proliferativos
Los efectos antiproliferativos del sirolimus han sido usados en el contexto de los stents coronarios para prevenir la estenosis de las arterias coronarias posterior a la angioplastia con balon. El sirolimus es prescrito en una capa polimerica que permite la liberación prolongada durante el periodo de cicatrización posterior a la intervención coronaria.
Algunos estudios clínicos estensos han demostrado tasas bajas de reestenosis en pacientes tratados con stens liberadores de sirolimus, comparado con aquellos de metal desnudo, resultando en menos reintervenciones. Un sten coronario liberador de sirolimus es comercializado por Cordis, una división de Johnson & Johnson, bajo el nombre comercial de 'Cypher'.[5] Ha sido propuesto sin embargo que tales stens pueden incrementar el riesgo de trombosis vascular.[6]
En forma adicional el sirolimus actualmente esta siendo sugerido como una opción terapeutica para la Enfermedad poliquística renal autosómica dominante. Casos reportados indican que el sirolimus puede reducir el volumen renal y demorar la perdida de función renal en pacientes con esta patología.[7]
Esclerosis tuberosa
El Sirolimus también es promisorio en el tratamiento de la esclerosis tuberosa, un desorden congénito en el cual existe una propensión al crecimiento de tumores benignos en el cerebro, corazón, riñones, piel y otros órganos. Después de algunos estudios se relacionó en forma conclusiva los inhibidores de mTOR a la remisión de tumores en la esclerosis tuberosa, específicamente astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños y angiolipomas en adultos, muchos médicos en los EE.UU empezaron a prescribir el sirolimus a pacientes con esclerosis tuberosa sin estar aprobado por la FDA. Numerosos estudios clínicos utilizando sirolimus y análogos, involucrando adultos y niños con esclerosis tuberosa, se encuentran en curso en los Estados Unidos.[8]
La mayoría de estudios han mostrado claramente que los tumores a menudo recidivan cuando el tratamiento es suspendido. Se teoriza que el medicamento aminoras los sintomas de la esclerosis tuberosa como los angiofibromas faciales TDAH, y autismo son un tema de investigación actual en modelos animales.
Cancer
Los efectos antiproliferativos del sirolimus pueden tener un role en el tratamiento del cáncer. Recientemente se demostró que el sirolimus inhibía la progresión del Sarcoma de Kaposi en pacientes con trasplante renal. Otros inhibidores de la mTOR tales como el temsirolimus (CCI-779) o everolimus (RAD001) están siendo probados para su uso en canceres como el glioblastoma multiforme y Linfoma de células de manto.
La combinación de doxorrubicina y sirolimus ha demostrado llevar los linfomas AKT positivos a la remisión en ratones. Las señales mediadas por las Akt promueven la supervivencia celular en linfomas Akt positivos y actua previniendo los efectos citotoxicos de los fármacos quimioterapeuticos como la doxorrubicina o ciclofosfamida. El Sirolimus bloquea las deñales de las Akt y las celulas pierden la resistencia a la quimioterapia. Bcl-2-positive lymphomas were completely resistant to the therapy; nor are eIF4E expressing lymphomas sensitive to sirolimus.[9][10][11][12]
El Panobinostat a demostrado actuar sinergicamente con el sirolimus para matar células pancreáticas en el laboratorio, en un estudio de la Clínica Mayo. En el mencionado estudio, los investigadores encontraron que esta combinación destruía hasta el 65% de las células pancreáticas tumorales cultivadas. El hallazgo es significativo porque las tres lineas celulares estudiadas eran todas resistentes a los efectos de la quimioterapia, como la mayoría de los tumores pancreáticos.[13]
Como con todos los medicamentos inmunosupresores, el sirolimus disminuye la actividad anti oncogénica del organismo y permite la proliferación de algunos canceres los cuales serian normalmente destruidos. Los pacientes inmunosuprimidos, tiene un riesgo de cáncer de 10 a 100 veces mas alto que la población general. Ademas, los pacientes quienes actualmente tienen o han sido tratados para el cáncer, tienen una alta tasa mas alta de probabilidad de progresión del tumor y recurrencia que los pacientes con un sistema inmune intacto.
Biosíntesis
El sirolimus es un macrolido policétido, aislado del Streptomyces hygroscopicus que ha demostrado exhibir propiedades antifungicas, antitumorales, e inmunosupresoras.[1] La biosisntesis del núcleo del sirolimus es consumada por la enzima policétido sintasa tipo I (PKS) en conjunción con una péptido sintetasa no ribosomal. El dominio responsable para la biosíntesis del policétido del sirolimus están organizadas en tres multienzimas, RapA, RapB and RapC las cuales contiene un total de 14 modulos (Ver figura 1). Las tres multienzimas estan organizadas de forma tal que el primero de los cuatro módulos de cadenas de elongaciòn de Policétido estan en RapA, los siguientes seis módulos para continuar el alrgamiento estan en RapB, y los ultimos cuatro modulos para completar la biosintesis del Policétido linear estan en RapC.[14] Entonces el policétido linear es modificado por la NRPS, RapP, la cual añade el L-pipecolate al punto final del policétido y entonces haciendo ciclica la molècula generando la molécula aislada, prerapamicin.[15]
Referencias
- ↑ a b Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (October de 1975). «Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic.». J. Antibiot. 28 (10): 721-6. PMID 1102508.
- ↑ Pritchard DI (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens». Drug Discovery Today 10 (10): 688-691. PMID 15896681. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7.
- ↑ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (July 8, 2009). «Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice». Nature. doi:10.1038/nature08221. Resumen divulgativo – London Times (8 de julio de 2009).
- ↑ Jocelyn Rice (July 8, 2009). «First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals». Technology Review (Massachusetts Institute of Technology): 1-2. Consultado el 9 de julio de 2009.
- ↑ «Cypher Sirolimus-eluting Coronary Stent». Cypher Stent. Consultado el 1 de abril de 2008.
- ↑ Shuchman M (2006). «Trading restenosis for thrombosis? New questions about drug-eluting stents». N Engl J Med 355 (19): 1949-52. PMID 17093244. doi:10.1056/NEJMp068234.
- ↑ Peces R, Peces C, Pérez-Dueñas V, et al. (January 16, 2009). «Rapamycin reduces kidney volume and delays the loss of renal function in a patient with autosomal-dominant polycystic kidney disease». NDT Plus (Oxford Journals) 2 (2): 133-135. ISSN 1753-0792. doi:10.1093/ndtplus/sfn210.
- ↑ Tuberous Sclerosis Alliance (October de 2009). Current Clinical Trials. Consultado el 14 de octubre de 2009.
- ↑ Sun SY, Rosenberg LM, Wang X, et al. (August de 2005). «Activation of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycin-mediated mammalian target of rapamycin inhibition». Cancer Res. 65 (16): 7052-8. PMID 16103051. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0917. Consultado el 8 de julio de 2009.
- ↑ Chan S (2004). «Targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR): a new approach to treating cancer». Br J Cancer 91 (8): 1420-4. PMC 2409926. PMID 15365568. doi:10.1038/sj.bjc.6602162.
- ↑ Wendel HG, De Stanchina E, Fridman JS, et al. (March de 2004). «Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy». Nature 428 (6980): 332-7. PMID 15029198. doi:10.1038/nature02369. Resumen divulgativo – ScienceDaily (18 de marzo de 2004).
- ↑ Novak, Kristine (May de 2004). «Therapeutics: Means to an end». Nature Reviews Cancer 4: 332. doi:10.1038/nrc1349. Consultado el 8 de julio de 2009.
- ↑ Mayo Clinic Researchers Formulate Treatment Combination Lethal To Pancreatic Cancer Cells
- ↑ Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I, et al. (August de 1995). «The biosynthetic gene cluster for the polyketide immunosuppressant rapamycin». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (17): 7839-43. PMC 41241. PMID 7644502. doi:10.1073/pnas.92.17.7839. Consultado el 8 de julio de 2009.
- ↑ Gregory MA, Gaisser S, Lill RE, et al. (May de 2004). «Isolation and characterization of pre-rapamycin, the first macrocyclic intermediate in the biosynthesis of the immunosuppressant rapamycin by S. hygroscopicus». Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 43 (19): 2551-3. PMID 15127450. doi:10.1002/anie.200453764.