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El Cuerpo Gubernativo formado para dirigir a la Universidad gestionó el 2 de julio de 1946 para que el presidente, doctor José María Velasco Ibarra, expidiera el decreto 1228, que autorizaba el funcionamiento de universidades particulares. Este decreto fue inscrito en el Registro Oficial n° 629 del 8 de julio del mismo año. Inmediatamente, el padre Aurelio Espinosa Pólit, S.J., fue nombrado rector por el Cuerpo Gubernativo. Espinosa Pólit fue el encargado de conseguir la sede, el financiamiento, la planta docente y de elaborar los planes de estudio para el funcionamiento de la PUCE. El 26 de septiembre, el Ing. Pedro Pinto Guzmán, ministro de Educación, autorizó a la Universidad iniciar sus servicios educativos. El arzobispo de Quito, monseñor Carlos María de la Torre, celebró una misa en la basílica del Voto Nacional el 4 de noviembre y bendijo la sede de la calle Bolívar n° 343. Al día siguiente empezó el primer ciclo académico con una sola facultad, la Facultad de Jurisprudencia, con 54 estudiantes.​

La segunda facultad en crearse fue la Facultad de Economía en 1949. El gobierno central destinó una parte del presupuesto general del estado para la educación; es por esto, que en 1952 el Congreso de la República decretó un aporte de s/. 100.000 (cien mil sucres) del Estado para la Universidad. Con este dinero, en 1953 se logró abrir la tercera facultad que fue la de Ciencias de la Educación. Después de la instauración de estas tres facultades, el 24 de enero del año 1954 se inauguró el campus de la avenida Doce de Octubre, en el terreno donado por la señorita Leonor Heredia Bustamante. La Congregación de Seminarios y Universidades de la Santa Sede, presidida por el cardenal José Pizzardo, le confirió oficialmente el título de Universidad Católica. Un año más tarde, el presidente José María Velasco Ibarra condecoró a la Universidad Católica con la Orden Nacional ‘Al Mérito’, en el grado de Comendador.

La cuarta facultad en crearse fue la Facultad de Ingeniería Civil en 1961. En el mismo año, el doctor Luis Enrique Orellana Ricaurte, S.J. se posesionó como rector de la Universidad, y al siguiente año se confió la dirección de la Universidad a la Compañía de Jesús, con beneplácito y agradecimiento del padre Juan B. Janssens, S. J., prepósito general de la Orden.

En 1963, la Congregación de Seminarios y Universidades, por delegación recibida de su santidad el papa Juan XXIII , otorgó a la Universidad Católica el título de Pontificia. Este mismo año se inició con la Escuela de Trabajo Social, transformando así en unidad académica universitaria la ya existente Escuela de Trabajo Social ‘Santa Mariana de Jesús’.

En 1965 se instauró la Escuela de Enfermería y en el año 1968 se crea la Escuela de Tecnología Médica que posteriormente se convertiría en la Facultad de Medicina, actualmente reconocida a nivel nacional.​

Educación Ignaciana

La Pontificia Universidad Católica del Ecuador es una institución confiada a la Compañía de Jesús; es por esta razón que su educación de formación integral se encuentra planificada bajo el Paradigma Pedagógico Ignaciano, el cuál esta conformado por cuatro características relacionadas entre sí: utilitas (educación útil), iustitia (educación para la justicia), humanitas (educación con valores) y fides (educación creyente, fe cristiana).

El Paradigma Pedagógico Ignaciano es un modelo que tiene una visión positiva del ser humano. El ser humano es una persona que puede cambiar a una sociedad que se encuentra en condiciones negativas y problemáticas, a través de su enfoque cristiano. Los ejes principales de este modelo educativo son:

1. El Paradigma Pedagógico Ignaciano, el cual se basa en las competencias y los logros que se alcanzan mediante el aprendizaje.
2. El aprendizaje centrado en el estudiante.
3. El aprendizaje adquirido a lo largo de la vida y no solo en las aulas.
4. El uso de las nuevas tecnologías como herramientas de aprendizaje.​