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Unión de extremos mediada por microhomología

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La unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), también conocida como unión de extremos no homóloga alternativa (Alt-NHEJ) es una de las vías para reparar roturas de doble hebra en el ADN. La propiedad distintiva más importante de MMEJ es el uso de secuencias microhomólogas durante la alineación de los extremos rotos antes de la unión, lo que da como resultado deleciones que flanquean la rotura original. La MMEJ se asocia con frecuencia con anomalías cromosómicas como deleciones, translocaciones, inversiones y otros reordenamientos complejos.[1]​

Existen múltiples vías para reparar roturas de doble hebra, principalmente unión de extremos no homólogos (NHEJ), recombinación homóloga (HR) y MMEJ. El NHEJ une directamente ambos extremos de la rotura de la doble hebra y es relativamente preciso, aunque a veces se producen pequeñas inserciones o deleciones (generalmente menos de unos pocos nucleótidos). La HR recombinación homóloga es muy precisa y utiliza la cromátida hermana como plantilla para una reparación precisa del DSB. La MMEJ se distingue de estos otros mecanismos de reparación por el uso de secuencias microhomólogas para alinear las hebras rotas. Esto da como resultado eliminaciones frecuentes y ocasionalmente inserciones que son mucho más grandes que las producidas por NHEJ. MMEJ es completamente independiente del NHEJ clásico y no se basa en factores centrales del NHEJ como la proteína Ku, la DNA-PK o la ligasa IV.[2]​

En MMEJ, la reparación del DSB se inicia mediante la resección del extremo por la nucleasa MRE, dejando protuberancias monocatenarias.[3]​ Estos salientes monocatenarios se aparean en microhomologías, que son regiones cortas de complementariedad, a menudo de 5 a 25 pares de bases, entre las dos cadenas. Una forma especializada de MMEJ, llamada unión de extremos mediada por polimerasa teta (TMEJ), es capaz de reparar roturas utilizando ≥1 pb de homología.[4]​[5]​ El dominio helicasa de la ADN polimerasa theta posee actividad de hibridación monocatenaria dependiente de ATP y puede promover la hibridación de microhomologías.[6]​ Después de la hibridación, las bases colgantes (colgajos) se eliminan mediante nucleasas como Fen1 y los huecos se rellenan con ADN polimerasa teta.[7]​ Esta capacidad de relleno de huecos de la polimerasa teta ayuda a estabilizar el recocido de los extremos con una complementariedad mínima. Además de las huellas de microhomología, la firma mutacional de la polimerasa theta también consta de inserciones con plantilla (infrecuentes), que se cree que son el resultado de una extensión dependiente de la plantilla abortada, seguida de un reasociamiento en secuencias homólogas secundarias.

Regulación del ciclo celular

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La reparación de la MMEJ es baja en la fase G0/G1, pero aumenta durante la fase S y la fase G2 del ciclo celular.[3]​ En contraste, NHEJ opera durante todo el ciclo celular, y la recombinación homóloga (HR) opera solo en S y G2 tardíos.

Elección de la vía de reparación de rotura de doble hebra

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La elección de qué vía se utiliza para la reparación de roturas de doble hebra es compleja. En la mayoría de los casos, la MMEJ representa una proporción menor (10%) de reparación de rotura de doble hebra, más probablemente en los casos en los que se reseca la rotura de doble hebra, pero una cromátida hermana no está disponible para la recombinación homóloga.[3]​ Las células que son deficientes en NHEJ clásico o HR muestran típicamente un aumento de la MMEJ. Los factores de recombinación homólogos humanos suprimen el MMEJ mutagénico después de la resección de rotura de doble hebra.[8]​

Genes requeridos

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Un sistema de ensayo bioquímico muestra que se requieren al menos 6 genes para la unión de extremos mediada por microhomología: FEN1, Ligasa III, MRE11, NBS1, PARP1 y XRCC1.[9]​ Los seis de estos genes están regulados positivamente en uno o más cánceres. En los seres humanos, la ADN polimerasa teta, codificada por el gen POLQ, juega un papel central en la unión de extremos mediada por microhomología.[7]​ La polimerasa teta utiliza su dominio helicasa para desplazar la proteína de replicación A (RPA) de los extremos del ADN y promover el recocido de microhomología.[6]​ La polimerasa teta también usa su actividad polimerasa para realizar la síntesis de relleno, lo que ayuda a estabilizar los extremos emparejados.

En cáncer

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Aproximadamente la mitad de todos los cánceres de ovario son deficientes en recombinación homóloga (HR). Estos tumores deficientes en HR regulan positivamente la polimerasa theta (POLQ), lo que da como resultado un aumento de la MMEJ.[10]​ Estos tumores dependen en gran medida de la MMEJ, por lo que la eliminación de la polimerasa theta da como resultado una letalidad sustancial. En la mayoría de los tipos de células, la MMEJ hace una contribución menor a la reparación de roturas de doble hebra. La hiperdependencia de los tumores deficientes en HR sobre la MMEJ puede representar un posible objetivo farmacológico para el tratamiento del cáncer.

La MMEJ siempre implica inserciones o deleciones, por lo que es una vía mutagénica.[11]​ Las células con la MMEJ aumentada pueden tener una mayor inestabilidad genómica y una predisposición al desarrollo de cáncer, aunque esto no se ha demostrado directamente.

En un crustáceo

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El penaeus monodon es un crustáceo marino muy consumido por su valor nutricional. La reparación de roturas de doble hebra en este organismo puede ocurrir por HRR, pero NHEJ es indetectable.[12]​ Si bien la HRR parece ser la principal vía de reparación de roturas de doble hebra, también se descubrió que MMEJ desempeña un papel importante en la reparación de roturas de doble hebra del ADN.

Referencias

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  1. ↑ McVey, Mitch; Lee, Sang Eun (2008-11). «MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings». Trends in genetics: TIG 24 (11): 529-538. ISSN 0168-9525. PMC 5303623. PMID 18809224. doi:10.1016/j.tig.2008.08.007. 
  2. ↑ Simsek, Deniz; Jasin, Maria (2010-4). «Alternative end-joining is suppressed by the canonical NHEJ component Xrcc4/ligase IV during chromosomal translocation formation». Nature structural & molecular biology 17 (4): 410-416. ISSN 1545-9993. PMC 3893185. PMID 20208544. doi:10.1038/nsmb.1773. 
  3. ↑ a b c Truong, Lan N.; Li, Yongjiang; Shi, Linda Z.; Hwang, Patty Yi-Hwa; He, Jing; Wang, Hailong; Razavian, Niema; Berns, Michael W. et al. (7 de mayo de 2013). «Microhomology-mediated End Joining and Homologous Recombination share the initial end resection step to repair DNA double-strand breaks in mammalian cells». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (19): 7720-7725. ISSN 0027-8424. PMC 3651503. PMID 23610439. doi:10.1073/pnas.1213431110. 
  4. ↑ Roerink, Sophie F.; van Schendel, Robin; Tijsterman, Marcel (2014-6). «Polymerase theta-mediated end joining of replication-associated DNA breaks in C. elegans». Genome Research 24 (6): 954-962. ISSN 1088-9051. PMC 4032859. PMID 24614976. doi:10.1101/gr.170431.113. 
  5. ↑ Schimmel, Joost; van Schendel, Robin; den Dunnen, Johan T.; Tijsterman, Marcel (2019-09). «Templated Insertions: A Smoking Gun for Polymerase Theta-Mediated End Joining». Trends in genetics: TIG 35 (9): 632-644. ISSN 0168-9525. PMID 31296341. doi:10.1016/j.tig.2019.06.001. 
  6. ↑ a b Mateos-Gomez, Pedro A.; Kent, Tatiana; Deng, Sarah K.; McDevitt, Shane; Kashkina, Ekaterina; Hoang, Trung M.; Pomerantz, Richard T; Sfeir, Agnel (2017-12). «The helicase domain of Polθ counteracts RPA to promote alt-NHEJ». Nature structural & molecular biology 24 (12): 1116-1123. ISSN 1545-9993. PMC 6047744. PMID 29058711. doi:10.1038/nsmb.3494. 
  7. ↑ a b Sfeir, Agnel; Symington, Lorraine S. (2015-11). «Microhomology-mediated end joining: a back-up survival mechanism or dedicated pathway?». Trends in biochemical sciences 40 (11): 701-714. ISSN 0968-0004. PMC 4638128. PMID 26439531. doi:10.1016/j.tibs.2015.08.006. 
  8. ↑ Ahrabi, Sara; Sarkar, Sovan; Pfister, Sophia X.; Pirovano, Giacomo; Higgins, Geoff S.; Porter, Andrew C. G.; Humphrey, Timothy C. (8 de julio de 2016). «A role for human homologous recombination factors in suppressing microhomology-mediated end joining». Nucleic Acids Research 44 (12): 5743-5757. ISSN 1362-4962. PMC 4937322. PMID 27131361. doi:10.1093/nar/gkw326. 
  9. ↑ «Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining». Cell Death & Disease 6 (3): e1697. March 2015. PMC 4385936. PMID 25789972. doi:10.1038/cddis.2015.58. 
  10. ↑ Ceccaldi, Raphael; Liu, Jessica C.; Amunugama, Ravindra; Hajdu, Ildiko; Primack, Benjamin; Petalcorin, Mark I. R.; O'Connor, Kevin W.; Konstantinopoulos, Panagiotis A. et al. (12 de febrero de 2015). «Homologous-recombination-deficient tumours are dependent on Polθ-mediated repair». Nature 518 (7538): 258-262. ISSN 1476-4687. PMC 4415602. PMID 25642963. doi:10.1038/nature14184. 
  11. ↑ Liang, Li; Deng, Li; Chen, Yanping; Li, Gloria C.; Shao, Changshun; Tischfield, Jay A. (9 de septiembre de 2005). «Modulation of DNA end joining by nuclear proteins». The Journal of Biological Chemistry 280 (36): 31442-31449. ISSN 0021-9258. PMID 16012167. doi:10.1074/jbc.M503776200. 
  12. ↑ Srivastava, Shikha; Dahal, Sumedha; Naidu, Sharanya J.; Anand, Deepika; Gopalakrishnan, Vidya; Kooloth Valappil, Rajendran; Raghavan, Sathees C. (2017-4). «DNA double-strand break repair in Penaeus monodon is predominantly dependent on homologous recombination». DNA Research: An International Journal for Rapid Publication of Reports on Genes and Genomes 24 (2): 117-128. ISSN 1340-2838. PMC 5397610. PMID 28431013. doi:10.1093/dnares/dsw059. 

Enlaces externos

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