Inhibidor de puntos de control

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La terapia con inhibidores de puntos de control es una forma de inmunoterapia contra el cáncer. La terapia se dirige a los puntos de control inmunitarios, reguladores clave del sistema inmunitario que, cuando se estimulan, pueden amortiguar la respuesta inmunitaria a un estímulo inmunológico. Algunos cánceres pueden protegerse de los ataques estimulando los puntos de control inmunitarios. La terapia de puntos de control puede bloquear los puntos de control inhibidores, restaurando la función del sistema inmunitario.[1]​ El primer fármaco contra el cáncer dirigido a un punto de control inmunitario fue el ipilimumab, un bloqueante de CTLA4 aprobado en Estados Unidos en 2011.[2]​

Los inhibidores de puntos de control actualmente aprobados se dirigen a las moléculas CTLA4, PD-1 y PD-L1. PD-1 es la proteína transmembrana de muerte celular programada 1 (también llamada PDCD1 y CD279), que interactúa con PD-L1 ( ligando 1 de PD-1 o CD274). PD-L1 en la superficie celular se une a PD-1 en la superficie de una célula inmunitaria, lo que inhibe la actividad de la célula inmunitaria. Entre las funciones de PD-L1 se encuentra un papel regulador clave en las actividades de las células T.[3]​[4]​ Parece que la regulación al alza (mediada por el cáncer) de PD-L1 en la superficie celular puede inhibir las células T que, de otro modo, podrían atacar. Los anticuerpos que se unen a PD-1 o PD-L1 y, por tanto, bloquean la interacción pueden permitir que las células T ataquen el tumor.[5]​

Los descubrimientos en la ciencia básica que permiten las terapias con inhibidores de puntos de control llevaron a James P. Allison y Tasuku Honjo a ganar el Premio Tang en Ciencias Biofarmacéuticas y el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2018.[6]​[7]​

Tipos[editar]

Inhibidores de puntos de control aprobados
Nombre Nombre de la marca Derechos de comercialización Objetivo Aprobado Indicaciones (abril 2021)[8]​
ipilimumab Yervoy Bristol-Myers Squibb CTLA-4 2011 melanoma metastásico, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma pleural maligno
nivolumab Opdivo Bristol-Myers Squibb (América del Norte)

+ Ono Farmacéutica (otros países)

PD-1 2014 melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de esófago, mesotelioma pleural maligno
pembrolizumab Keytruda Merck Sharp & Döhme PD-1 2014 melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, carcinoma urotelial, cáncer gástrico, cáncer de cuello uterino, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de esófago, cáncer de endometrio, escamoso carcinoma de células
atezolizumab Tecentriq Genentech/Roche PD-L1 2016 cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma hepatocelular, melanoma metastásico
avelumab Bavencio Merck KGaA y Pfizer PD-L1 2017 carcinoma de células de Merkel, carcinoma urotelial, carcinoma de células renales
durvalumab Imfinzi Medimmune/AstraZeneca PD-L1 2017 cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas
cemiplimab Libtáyo Regeneron PD-1 2018 carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas

Inhibidores del punto de control de la superficie celular[editar]

Inhibidores de CTLA-4[editar]

El primer anticuerpo de punto de control aprobado por la FDA fue ipilimumab, aprobado en 2011 para el tratamiento del melanoma.[2]​ Bloquea la molécula del punto de control inmunitario CTLA-4. Los ensayos clínicos también han mostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o de páncreas, concretamente en combinación con otros fármacos.[9]​[10]​

Sin embargo, los pacientes tratados con bloqueo de los puntos de control (en concreto, anticuerpos bloqueantes de CTLA-4), o con una combinación de anticuerpos bloqueantes de los puntos de control, corren un alto riesgo de sufrir acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como reacciones autoinmunitarias dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas.[11]​ Éstas se deben muy probablemente a la amplitud de la activación de células T inducida cuando se administran anticuerpos anti-CTLA-4 por inyección en el torrente sanguíneo.

Utilizando un modelo de ratón de cáncer de vejiga, los investigadores han descubierto que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en la zona tumoral tenía la misma capacidad inhibidora del tumor que cuando el anticuerpo se administraba en la sangre. Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría dar lugar a menos efectos adversos.[12]​

Inhibidores de PD-1[editar]

Los resultados de los ensayos clínicos iniciales con el anticuerpo IgG4 PD-1 nivolumab (bajo la marca Opdivo y desarrollado por Bristol-Myers Squibb ) se publicaron en 2010[1]​ Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin.[13]​

  • Pembrolizumab (nombre de marca Keytruda) es otro inhibidor de PD-1 que fue aprobado por la FDA en 2014 y fue el segundo inhibidor de punto de control aprobado en los Estados Unidos.[14]​ Keytruda está aprobado para tratar el melanoma y el cáncer de pulmón y es producido por Merck .[13]​
  • Spartalizumab (PDR001) es un inhibidor de PD-1 desarrollado por Novartis para tratar tumores sólidos y linfomas.[15]​[16]​[17]​

Inhibidores de PD-L1[editar]

En mayo de 2016, se aprobó el inhibidor de PD-L1 atezolizumab para el tratamiento del cáncer de vejiga.[18]​

Inhibidores de puntos de control intracelulares[editar]

Otros modos de potenciar la inmunoterapia [adoptiva] incluyen dirigirse a los bloqueos de puntos de control intrínsecos. Muchos de estos reguladores intrínsecos incluyen moléculas con actividad ubiquitina ligasa, como CBLB y CISH.

CISH[editar]

Más recientemente, se descubrió que CISH (cytokine-inducible SH2-containing protein), otra molécula con actividad ubiquitina ligasa, es inducida por la ligadura del receptor de células T (TCR) y lo regula negativamente dirigiéndose al intermediario crítico de señalización PLC-gamma-1 para su degradación.[19]​ Se ha demostrado que la supresión de CISH en células T efectoras aumenta drásticamente la señalización del TCR y la subsiguiente liberación de citocinas efectoras, proliferación y supervivencia. La transferencia adoptiva de células T efectoras tumor-específicas eliminadas o suprimidas para la CISH produjo un aumento significativo de la avidez funcional y de la inmunidad tumoral a largo plazo. Sorprendentemente, no se produjeron cambios en la actividad de la supuesta diana de Cish, STAT5. La eliminación de la CISH en células T aumentó la expresión de PD-1 y la transferencia adoptiva de células T knock out de CISH se combinó sinérgicamente con el bloqueo del anticuerpo PD-1, lo que produjo una regresión tumoral duradera y supervivencia en un modelo animal preclínico. Por lo tanto, Cish representa una nueva clase de puntos de control inmunológicos intrínsecos de las células T con el potencial de mejorar radicalmente las inmunoterapias adoptivas contra el cáncer.[20]​[19]​[21]​

Efectos adversos[editar]

Los inhibidores de los puntos de control pueden provocar efectos inmunológicos adversos. La alteración de la inhibición de los puntos de control puede tener diversos efectos en la mayoría de los sistemas orgánicos del cuerpo. Es frecuente que se produzca colitis (inflamación del colon). Se desconoce el mecanismo exacto, pero difiere en algunos aspectos en función de la molécula diana[22]​ La infusión de inhibidores de puntos de control también se ha asociado con miastenia grave seronegativa aguda.[23]​ Se observó una menor incidencia de hipotiroidismo en un ensayo de depleción combinada de células B y tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios en comparación con estudios de monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios.[24]​ Esto es prometedor para combinar el tratamiento con inhibidores de puntos de control con fármacos inmunosupresores para lograr efectos anticancerígenos con menos toxicidad.

Los estudios están empezando a demostrar que los factores intrínsecos, como las especies del género Bacteroides que habitan en el microbioma intestinal,[25]​ modifican prospectivamente el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Otra prueba de ello son los pacientes en los que se revirtió la toxicidad inmunitaria tras un trasplante de microbioma fecal de donantes sanos.[26]​

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. ↑ a b Pardoll DM (March 2012). «The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy». Nature Reviews. Cancer 12 (4): 252-64. PMC 4856023. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  2. ↑ a b Cameron F, Whiteside G, Perry C (May 2011). «Ipilimumab: first global approval». Drugs 71 (8): 1093-104. PMID 21668044. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. 
  3. ↑ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (July 2007). «Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses». Immunity 27 (1): 111-22. PMC 2707944. PMID 17629517. doi:10.1016/j.immuni.2007.05.016. 
  4. ↑ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (October 2011). «PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells». EMBO Molecular Medicine 3 (10): 581-92. PMC 3191120. PMID 21739608. doi:10.1002/emmm.201100165. 
  5. ↑ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). «De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting». The Lancet. Oncology 18 (12): e731-e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  6. ↑ «2014 Tang Prize in Biopharmaceutical Science». Archivado desde el original el 20 de octubre de 2017. Consultado el 18 de junio de 2016. 
  7. ↑ «James P Allison and Tasuku Honjo win Nobel prize for medicine». The Guardian. 1 de octubre de 2018. Consultado el 1 de octubre de 2018. 
  8. ↑ «FDA Approval History». Drugs.com (en inglés). Consultado el 26 de abril de 2021. 
  9. ↑ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, Sebastian M, Neal J, Lu H, Cuillerot JM, Reck M (June 2012). «Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study». Journal of Clinical Oncology 30 (17): 2046-54. PMID 22547592. doi:10.1200/JCO.2011.38.4032. 
  10. ↑ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, Zheng L, Diaz LA, Donehower RC, Jaffee EM, Laheru DA (September 2013). «Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer». Journal of Immunotherapy 36 (7): 382-9. PMC 3779664. PMID 23924790. doi:10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. 
  11. ↑ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (June 2015). «Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy». Journal of Clinical Oncology 33 (17): 1974-82. PMC 4980573. PMID 25605845. doi:10.1200/JCO.2014.59.4358. 
  12. ↑ van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, Tötterman TH, Mangsbo SM (February 2017). «Local checkpoint inhibition of CTLA-4 as a monotherapy or in combination with anti-PD1 prevents the growth of murine bladder cancer». European Journal of Immunology 47 (2): 385-393. PMID 27873300. doi:10.1002/eji.201646583. 
  13. ↑ a b «F.D.A. Approves an Immunotherapy Drug for Bladder Cancer». The New York Times. 18 de mayo de 2016. ISSN 0362-4331. Consultado el 21 de mayo de 2016. 
  14. ↑ «Enrolling the immune system in the fight against cancer». The Economist (en inglés). Consultado el 1 de octubre de 2017. 
  15. ↑ World Health Organization (2017). «International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)». WHO Drug Information 31 (2). 
  16. ↑ «PDR001». Immuno-Oncology News. 
  17. ↑ «Spartalizumab». NCI Drug Dictionary, National Cancer Institute. 
  18. ↑ Heimes AS, Schmidt M (January 2019). «Atezolizumab for the treatment of triple-negative breast cancer». Expert Opinion on Investigational Drugs 28 (1): 1-5. PMID 30474425. doi:10.1080/13543784.2019.1552255. 
  19. ↑ a b Palmer, Douglas C.; Guittard, Geoffrey C.; Franco, Zulmarie; Crompton, Joseph G.; Eil, Robert L.; Patel, Shashank J.; Ji, Yun; Van Panhuys, Nicholas et al. (16 de noviembre de 2015). «Cish actively silences TCR signaling in CD8+ T cells to maintain tumor tolerance». Journal of Experimental Medicine (en inglés) 212 (12): 2095-2113. ISSN 0022-1007. PMC 4647263. PMID 26527801. doi:10.1084/jem.20150304. 
  20. ↑ Guittard, Geoffrey; Dios-Esponera, Ana; Palmer, Douglas C.; Akpan, Itoro; Barr, Valarie A.; Manna, Asit; Restifo, Nicholas P.; Samelson, Lawrence E. (December 2018). «The Cish SH2 domain is essential for PLC-γ1 regulation in TCR stimulated CD8+ T cells». Scientific Reports (en inglés) 8 (1): 5336. Bibcode:2018NatSR...8.5336G. ISSN 2045-2322. PMC 5871872. PMID 29593227. doi:10.1038/s41598-018-23549-2. 
  21. ↑ Palmer, Douglas C.; Webber, Beau R.; Patel, Yogin; Johnson, Matthew J.; Kariya, Christine M.; Lahr, Walker S.; Parkhurst, Maria R.; Gartner, Jared J. et al. (25 de septiembre de 2020). «Internal checkpoint regulates T cell neoantigen reactivity and susceptibility to PD1 blockade». bioRxiv (en inglés): 2020.09.24.306571. doi:10.1101/2020.09.24.306571. 
  22. ↑ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (January 2018). «Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade». The New England Journal of Medicine (en inglés) 378 (2): 158-168. PMID 29320654. doi:10.1056/nejmra1703481. 
  23. ↑ Butterworth JF (2018). Morgan and Mikhail's clinical anaesthesiology 6th edition. United States: McGraw-Hill Education. p. 638. ISBN 978-1-260-28843-8. 
  24. ↑ Risbjerg RS, Hansen MV, Sørensen AS, Kragstrup TW (25 de mayo de 2020). «The effects of B cell depletion on immune related adverse events associated with immune checkpoint inhibition». Experimental Hematology & Oncology 9 (1): 9. PMC 7249386. PMID 32509417. doi:10.1186/s40164-020-00167-1. 
  25. ↑ Usyk, Mykhaylo; Pandey, Abhishek; Hayes, Richard B.; Moran, Una; Pavlick, Anna; Osman, Iman; Weber, Jeffrey S.; Ahn, Jiyoung (13 de octubre de 2021). «Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei predict immune-related adverse events in immune checkpoint blockade treatment of metastatic melanoma». Genome Medicine 13 (1): 160. ISSN 1756-994X. PMC 8513370. PMID 34641962. doi:10.1186/s13073-021-00974-z. 
  26. ↑ Baruch, Erez N.; Youngster, Ilan; Ben-Betzalel, Guy; Ortenberg, Rona; Lahat, Adi; Katz, Lior; Adler, Katerina; Dick-Necula, Daniela et al. (5 de febrero de 2021). «Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients». Science (en inglés) 371 (6529): 602-609. Bibcode:2021Sci...371..602B. ISSN 0036-8075. PMID 33303685. doi:10.1126/science.abb5920. 

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