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GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS)

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La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) es una enzima con función nucleotidiltransferasa, que se encuentra en una vía de señalización que acopla la detección de patógenos a la inducción de citosinas.[1]​ La presencia de ácidos nucleicos en el citosol es interpretada como una señal de peligro que desencadena respuestas inmunitarias como la producción de interferones (IFN) de tipo I, reguladores de la actividad antiviral[2]​.El cGAS regula las respuestas inmunes innatas contra patógenos invasores, o contra el auto-dsDNA, que es causante de trastornos autoinmunes y está codificado por el gen humano MB21D1 en el cromosoma 6.

Por tanto, esta enzima juega un papel clave en la inmunidad innata.

Configuració de la GMP-AMP sintasa cíclica[3]​
Proteïna GMP-AMP sintasa cícilica
Nombre del gen cGAS (C6orf150, cGAS, MB21D1)
Localización subcel·lular Satélite centriolar y citosol
Función Molecular Unión de ADN, nucelotidiltransferasa, transferasa
Proceso biológico Defensa antiviral, daño y reparación del ADN, immunidad
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Este aviso fue puesto el 31 de octubre de 2020.
La GMP-AMP sintasa cíclica es parte de la vía de detección del cGAS-STING, uniéndose al ADN y catalizando la síntesis de cGAMP.

Descubrimiento y state of the art

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La enzima, cGAS, fue descubierta en 2013 por un grupo de investigadores del laboratorio de Thomas Tuschl, en Estados Unidos. Esta enzima detecta y se une al ADN citosólico con el fin de iniciar todo un proceso de señalización celular que dará lugar a la activación inmune y que generalmente lleva a la destrucción del patógeno que desprende el ADN. Ahora bien, el ADN citosólico no siempre muestra un proceso infeccioso, ya que este a veces puede estar producido por las propias células, y aquí es cuando el cGAS no distingue entre el ADN infeccioso y el que no lo es. Varios investigadores han pensado en usar un inhibidor del cGAS para tratar estas infecciones. Un medicamento que bloquease esta enzima sería la solución terapéutica para enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, el Parkinson. También, en otra vía de investigación, se está estudiando que la proteína STING ajusta la autofagia para activar la respuesta inmune innata vital en el mantenimiento de la homeostasis intestinal.[4]​

Gen cGAS en la localización del genoma[5]​

Estructura

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El cGAS humano (hcGAS) es una proteína de 522 aminoácidos que está constituida por dos dominios de unión de ADN, separados 1-160 y 160-212 respectivamente:[6]​

  • Dominios N-terminal menos conservados (residuos 1-160).
  • Dominios nucleotidiltransferasa (NTasa) y Mab21 altamente conservados (que disponen de una homología tanto estructural como de secuencia con el catalizador OAS1).

El dominio N-terminal de cGAS juega un papel importante en la promoción de su propia activación al detectar el dsDNA y, por lo tanto, en la mejora de su función.[7]​

Los dominios NTasa y Mab 21 son esenciales para la actividad enzimática de cGAS, de la misma forma que hcGAS-N160, que proporciona al hcGAS de longitud completa una mayor actividad enzimática y una activación más fuerte de la señalización de ADN citosólico mediada por STING/IRF3.

Localización celular y función biológica

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Localización

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El cGAS se encuentra predominantemente en el citosol. Esta proteína es soluble en el citoplasma, pero una parte de esta la podemos localizar asociada a vesículas y orgánulos ligeros, así como en la región nuclear o perinuclear.

Función biológica

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El cGAS se caracteriza por su actividad antiviral, puesto que detecta la presencia de ADN de virus en el citoplasma. Además, gracias a su aptitud para reconocer ADN transcrito inversamente en el citosol, también actúa como un sensor inmune innato de infección por retrovirus, como es el caso del VIH-1. Por otra parte, el cGAS también tiene la capacidad de detectar la presencia de ADN de bacterias, como es el caso de la Mycobacterium Tuberculosis, y actúa como regulador del envejecimiento celular mediante la unión a fragmentos de cromatina citosólica presentes en dichas células. Esto conduce a desencadenar la producción del interferón de tipo I a través de TMEM173/STING y fomentar la senescencia celular. Otra de las propiedades de esta enzima es su implicación en la respuesta inflamatoria, así como su capacidad de localizar micronúcleos derivados de la inestabilidad del genoma, los cuales, al encontrarse con frecuencia en las células cancerosas, consisten en cromatina rodeada por su membrana celular. Finalmente, cabe también mencionar su papel como supresor de la reparación del ADN en respuesta al daño de este.

Por último, cabe también mencionar que la GMP-AMP sintasa cíclica se activa mediante la oligomerización inducida por el ADN bicatenario.

Mecanismo de acción

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El receptor cíclico GMP-AMP sintasa cíclica detecta el ADN citosólico y cataliza la síntesis del segundo mensajero cGAMP (2',5'). Esta molécula, a su vez, activa el receptor STING del retículo endoplasmático, induciendo así un estado antivírico y la secreción del IFN de tipo 1.

En células humanas, el cGAMP sintetizado se transifere de las células productoras a las vecinas a través de uniones de tipo GAP, donde sucede la activación de STING y la inmunidad antiviral, independientemente del IFN de tipo 1.[8]​

Catálisis de cGAMP

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La catálisis de GMP-AMP cíclico (cGAMP) a partir de ATP i GTP implica la formación de un enlace fosfodiéster 2',5' y de un enlace fosfodiéster 3',5', produciendo c[G(2',5') p A (3',5')p].[9]​

ATP+GTP = 2 difosfato + cíclico GP (2'-5') AP (3'-5').

Reacción cGAS-cGAMP
ATP
GTP
2 difosfato
Gp(2'-5')Ap(3'-5') cíclico





La capacidad del cGAS humano para sintetizar 2'3' GAMP es mucho menor que en el caso de otros mamíferos, cosa que permite una respuesta más precisa a los patógenos.[6]​

Interacciones

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-Interactúa con la poliglutamina (PQBP1) a través del dominio WW: La infección por VIH de las células, causa una respuesta inmune de IRF3 que requiere la actividad de la GAMP sintasa cíclica(cGAS).[10]​

-Interacciona con TRIM14:: La GMP-AMP sintasa cíclica es un sensor de virus de ADN que activando el interferón(IFN), activa la inmunidad antiviral. La eliminación de TRIM14 por IFN tipo I, acelera la estabilización del cGAS reclutando la USP14 para eliminar las cadenas de cGAS en lisina 414[11]​

-Reacciona con ZCCHC3:Proteína que actúa como señalización citosólica desencadenada por virus dsDNA y DNA.Esta proteína provoca la activación de cGAS después de una infección viral[12]​

-Interactúa con PARP1:Esta interacción impide la formación del complejo "PARP1 Timeless". Interacción que tiene lugar en el núcleo suprimiendo la recombinación, promoviendo así el crecimiento tumoral.[13]​

-Interactúa con proteína ORF52: Interactúa con virus herpes 8.[14]​

-Interacciona con proteína UL37: Virus simple Herpes 1.[15]​

-Interactúa con proteína citomegalovirus UL31.[14]​

-cGas cataliza la formación de cGAMP en presencia de dsDNA. cGAS se une a este a través de residuos de aminoácidos cargados positivamente que interactúan con el fosfato del ADN que esta cargado negativamente. Al unirse al cGAS se dimeriza sufriendo cambios que permiten que entren GTP y ATP

-Monómero en absencia de ADN.

Patologías asociadas

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Algunas de las enfermedades asociadas al cGAS son:

-Mycobacterium Tuberculosis: Sabemos que el cGAS es un sensor inmune innato vital de la infección por Mycobacterium Tuberculosis.[16]​

-Cáncer: El daño genómico conduce a la activación del cGAS lo que provoca respuestas inflamatorias que a la larga provocarán la muerte celular.[17]​

-Lupus: La enzima cGAS contribuye a la producción de IFN I en pacientes con lupus eritematoso sistémico. En un estudio se observó que el ARN mensajero del cGAS fue mayor en células mononucleares en pacientes que tienen dicha enfermedad.[18]​

-VIH: La infección por VIH activa el cGAS que actúa como sensor ante la infección, pues detecta la presencia de ADN transcito de forma inversa en el citosol[19]​

-Enfermedad de Huntington: Afecta al cerebro, provocando daños en el sistema motor. Esto es debido al nivel de ribosomas existentes en el ARN del cGAS, que presenta pausas en las posiciones 171(CCG) y 172(CGT).[20]​

-Enfermedades neurodegenerativas-neuroinflamatorias[21]​

-Malaria: El cGAS como sensor citosólico de Plasmodium falciparum ADN genómico, en la inducción de IFN tipo I en respuesta a los parásitos de la malaria.[22]​

Referencias

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  1. ↑ Ablasser, Andrea; Schmid-Burgk, Jonathan L.; Hemmerling, Inga; Horvath, Gabor L.; Schmidt, Tobias; Latz, Eicke; Hornung, Veit (28 de noviembre de 2013). «Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP». Nature 503 (7477): 530-534. ISSN 0028-0836. PMC 4142317. PMID 24077100. doi:10.1038/nature12640. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  2. ↑ Kranzusch, Philip J.; Lee, Amy S.Y.; Wilson, Stephen C.; Solovykh, Mikhail S.; Vance, Russell E.; Berger, James M.; Doudna, Jennifer A. (28 de agosto de 2014). «Structure-guided reprogramming of human cGAS dinucleotide linkage specificity». Cell 158 (5): 1011-1021. ISSN 0092-8674. PMC 4157622. PMID 25131990. doi:10.1016/j.cell.2014.07.028. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  3. ↑ Bank, RCSB Protein Data. «RCSB PDB - 4LEV: Structure of human cGAS». www.rcsb.org (en inglés estadounidense). Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  4. ↑ Peris, Guillermo Peris. «Investigadores hallan nuevos compuestos que podrían usarse para tratar desórdenes autoinmunes». Diario Siglo XXI. Consultado el 9 de noviembre de 2020. 
  5. ↑ «CGAS Gene - GeneCards | CGAS Protein | CGAS Antibody». www.genecards.org. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  6. ↑ a b Zhou, Wen; Whiteley, Aaron T.; de Oliveira Mann, Carina C.; Morehouse, Benjamin R.; Nowak, Radostaw P.; Fischer, Eric S.; Gray, Nathanael S.; Mekalanos, John J. et al. (12 de julio de 2018). «Structure of the human cGAS–DNA complex reveals enhanced control of immune surveillance». Cell 174 (2): 300-311.e11. ISSN 0092-8674. PMC 6084792. PMID 30007416. doi:10.1016/j.cell.2018.06.026. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  7. ↑ Tao, Jianli; Zhang, Xiao-Wei; Jin, Jianshi; Du, Xiao-Xia; Lian, Tengfei; Yang, Jing; Zhou, Xiang; Jiang, Zhengfan et al. (05 01, 2017). «Nonspecific DNA Binding of cGAS N Terminus Promotes cGAS Activation». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 198 (9): 3627-3636. ISSN 1550-6606. PMID 28363908. doi:10.4049/jimmunol.1601909. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  8. ↑ Ablasser, Andrea; Schmid-Burgk, Jonathan L.; Hemmerling, Inga; Horvath, Gabor L.; Schmidt, Tobias; Latz, Eicke; Hornung, Veit (28 de noviembre de 2013). «Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP». Nature 503 (7477): 530-534. ISSN 1476-4687. PMC 4142317. PMID 24077100. doi:10.1038/nature12640. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  9. ↑ «CGAS Gene - GeneCards | CGAS Protein | CGAS Antibody». www.genecards.org. Consultado el 6 de noviembre de 2020. 
  10. ↑ Yoh, Sunnie M.; Schneider, Monika; Seifried, Janna; Soonthornvacharin, Stephen; Akleh, Rana E.; Olivieri, Kevin C.; De Jesus, Paul D.; Ruan, Chunhai et al. (4 de junio de 2015). «PQBP1 Is a Proximal Sensor of the cGAS-Dependent Innate Response to HIV-1». Cell 161 (6): 1293-1305. ISSN 1097-4172. PMC 4503237. PMID 26046437. doi:10.1016/j.cell.2015.04.050. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  11. ↑ Chen, Meixin; Meng, Qingcai; Qin, Yunfei; Liang, Puping; Tan, Peng; He, Lian; Zhou, Yubin; Chen, Yongjun et al. (10 06, 2016). «TRIM14 Inhibits cGAS Degradation Mediated by Selective Autophagy Receptor p62 to Promote Innate Immune Responses». Molecular Cell 64 (1): 105-119. ISSN 1097-4164. PMID 27666593. doi:10.1016/j.molcel.2016.08.025. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  12. ↑ Lian, Huan; Wei, Jin; Zang, Ru; Ye, Wen; Yang, Qing; Zhang, Xia-Nan; Chen, Yun-Da; Fu, Yu-Zhi et al. (08 22, 2018). «ZCCHC3 is a co-sensor of cGAS for dsDNA recognition in innate immune response». Nature Communications 9 (1): 3349. ISSN 2041-1723. PMC 6105683. PMID 30135424. doi:10.1038/s41467-018-05559-w. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  13. ↑ Liu, Haipeng; Zhang, Haiping; Wu, Xiangyang; Ma, Dapeng; Wu, Juehui; Wang, Lin; Jiang, Yan; Fei, Yiyan et al. (11 2018). «Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis». Nature 563 (7729): 131-136. ISSN 1476-4687. PMID 30356214. doi:10.1038/s41586-018-0629-6. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  14. ↑ a b «CGAS - Cyclic GMP-AMP synthase - Homo sapiens (Human) - CGAS gene & protein». uniprot.org (en inglés). Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  15. ↑ «CGAS - Cyclic GMP-AMP synthase - Homo sapiens (Human) - CGAS gene & protein». uniprot.org (en inglés). Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  16. ↑ Collins, Angela C.; Cai, Haocheng; Li, Tuo; Franco, Luis H.; Li, Xiao-Dong; Nair, Vidhya R.; Scharn, Caitlyn R.; Stamm, Chelsea E. et al. (10 de junio de 2015). «Cyclic GMP-AMP Synthase Is an Innate Immune DNA Sensor for Mycobacterium tuberculosis». Cell Host & Microbe 17 (6): 820-828. ISSN 1934-6069. PMC 4499468. PMID 26048137. doi:10.1016/j.chom.2015.05.005. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  17. ↑ Liu, Haipeng; Zhang, Haiping; Wu, Xiangyang; Ma, Dapeng; Wu, Juehui; Wang, Lin; Jiang, Yan; Fei, Yiyan et al. (11 2018). «Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis». Nature 563 (7729): 131-136. ISSN 1476-4687. PMID 30356214. doi:10.1038/s41586-018-0629-6. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  18. ↑ Wang, Jiehua; Dai, Min; Cui, Yange; Hou, Guojun; Deng, Jun; Gao, Xin; Liao, Zhuojun; Liu, Ya et al. (12 2018). «Association of Abnormal Elevations in IFIT3 With Overactive Cyclic GMP-AMP Synthase/Stimulator of Interferon Genes Signaling in Human Systemic Lupus Erythematosus Monocytes». Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 70 (12): 2036-2045. ISSN 2326-5205. PMID 29806091. doi:10.1002/art.40576. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  19. ↑ Gao, Daxing; Wu, Jiaxi; Wu, You-Tong; Du, Fenghe; Aroh, Chukwuemika; Yan, Nan; Sun, Lijun; Chen, Zhijian J. (23 de agosto de 2013). «Cyclic GMP-AMP synthase is an innate immune sensor of HIV and other retroviruses». Science (New York, N.Y.) 341 (6148): 903-906. ISSN 1095-9203. PMC 3860819. PMID 23929945. doi:10.1126/science.1240933. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  20. ↑ Sharma, Manish; Rajendrarao, Sumitha; Shahani, Neelam; Ramírez-Jarquín, Uri Nimrod; Subramaniam, Srinivasa (07 07, 2020). «Cyclic GMP-AMP synthase promotes the inflammatory and autophagy responses in Huntington disease». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (27): 15989-15999. ISSN 1091-6490. PMC 7354937. PMID 32581130. doi:10.1073/pnas.2002144117. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  21. ↑ Chin, Alfred C. (04 01, 2019). «Neuroinflammation and the cGAS-STING pathway». Journal of Neurophysiology 121 (4): 1087-1091. ISSN 1522-1598. PMID 30673358. doi:10.1152/jn.00848.2018. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
  22. ↑ Gallego-Marin, Carolina; Schrum, Jacob E.; Andrade, Warrison A.; Shaffer, Scott A.; Giraldo, Lina F.; Lasso, Alvaro M.; Kurt-Jones, Evelyn A.; Fitzgerald, Katherine A. et al. (01 15, 2018). «Cyclic GMP-AMP Synthase Is the Cytosolic Sensor of Plasmodium falciparum Genomic DNA and Activates Type I IFN in Malaria». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 200 (2): 768-774. ISSN 1550-6606. PMC 5912257. PMID 29212905. doi:10.4049/jimmunol.1701048. Consultado el 7 de noviembre de 2020. 
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