A genome- scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation
La ingeniería de células T autólogas de pacientes para terapias celulares adoptivas ha revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cánceres. Sin embargo, se necesita mejorar aún más para incrementar la respuesta y cura.[1]
Las células T son el efector central de la inmunidad en un individúo y en la inmunoterapia contra el cáncer.[2] La inmunoterapia celular esta redireccionada contra un antígeno tumoral seleccionado, que ha tenido gran eficacia contra los cánceres hematológicos, resultando en la aprobación de 5 receptores de antígenos quiméricos (CARs) por la FDA.[1] Los CAR de células T están dirigidos contra marcadores de células B CD19 están cambiando el panorama para el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas de células B refractarias y/o recidivantes.[3]
La terapia con CAR para tumores sólidos ha mostrado una menor eficacia, debido a la supresión de la función de células T efectoras en el microambiente tumoral.[1] Incluso para neoplasias hematológicas, con la excepción de la Leucemia linfoblástica aguda (constituyen una familia de neoplasias linfoides genéticamente heterogéneas derivadas de progenitores linfoides B y T[4]) la mayoría de los pacientes no experimentan una larga duración en la respuesta, con una resistencia que se debe principalmente a la disfunción de las células T más que a la pérdida de antígenos[1]
Se han hecho esfuerzos considerables para identificar genes y rutas que están contribuyendo a la disfunción de las células T.[1]
Discusión[editar]
En este artículo se identificaron reguladores positivos para las funciones de las células T a través de las sobreexpresión para alrededor 12,000 barcoded ORFs ( human open reading frames).[1] Los genes que tienen el ranking más alto en cuanto al aumento de la proliferación y activación de las células primarias de T CD4+ y CD8+ y su secreción de citosinas claves tales como IL-2 e interferón- γ. También observaron que cuando se sobreexpresaba el receptor de linfotoxina B (LTBR) que es típicamente expresado en células del tipo mieloide y ausente en las linfoides, LTBR inducía una profunda remodelación tanto transcripcional como epigenómica lo que llevó a un aumento de las funciones efectoras y resistencia hasta el agotamiento en un entorno de estimulación crónica a través de la activación constitutiva de la vía canónica NF-kB[1] LTBR y otros genes altamente clasificados mejoraron las respuestas específicas de antígeno de las células T del receptor de antígeno quimérico y las células T γδ, lo que destaca su potencial para futuras terapias agnósticas contra el cáncer.
Los resultados proporcionados por los autores nos dan varias estrategias para mejorar las terapias de células T de próxima generación mediante la inducción de programas de células sintéticas.
Bibliografía[editar]
- ↑ a b c d e f g Legut, Mateusz; Gajic, Zoran; Guarino, Maria; Daniloski, Zharko; Rahman, Jahan A.; Xue, Xinhe; Lu, Congyi; Lu, Lu et al. (24 de marzo de 2022). «A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation». Nature (en inglés) 603 (7902): 728-735. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/s41586-022-04494-7. Consultado el 23 de febrero de 2023.
- ↑ Shifrut, Eric; Carnevale, Julia; Tobin, Victoria; Roth, Theodore L.; Woo, Jonathan M.; Bui, Christina T.; Li, P. Jonathan; Diolaiti, Morgan E. et al. (2018-12). «Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function». Cell (en inglés) 175 (7): 1958-1971.e15. doi:10.1016/j.cell.2018.10.024. Consultado el 23 de febrero de 2023.
- ↑ Schubert, M.-L.; Schmitt, M.; Wang, L.; Ramos, C.A.; Jordan, K.; Müller-Tidow, C.; Dreger, P. (2021-01). «Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy». Annals of Oncology (en inglés) 32 (1): 34-48. doi:10.1016/j.annonc.2020.10.478. Consultado el 23 de febrero de 2023.
- ↑ Onciu, Mihaela (2009-08). «Acute Lymphoblastic Leukemia». Hematology/Oncology Clinics of North America (en inglés) 23 (4): 655-674. doi:10.1016/j.hoc.2009.04.009. Consultado el 23 de febrero de 2023.