Usuario:AdriánSF00/Taller

El butilbencilftalato (C₁₉H₂₀O₄) es una sustancia incolora y aceitosa, históricamente empleada como aditivo para plastificar el PVC y otros polímeros, aunque hoy en día se encuentra retirada en gran medida debido a su relación con problemas de salud en humanos.¹ Es un derivado esterificado de ftalato que contiene derivados halogenados en su estructura, así como grupos bencílicos y cadenas hidrocarbonadas terminales.

El BBP está clasificado como tóxico por la Agencia Europea de Productos Químicos (ECHA) y, por lo tanto, su uso en Europa está muy limitado.

Hoy en día, el BBP está prohibido en todos los juguetes y artículos para el cuidado de los niños², así como en cosméticos como esmaltes de uñas, pues se considera cancerígeno, mutagénico y tóxico para la reproducción (sustancias CMR) (Directiva sobre cosméticos de la UE).

BUTIL BENCIL FTALATO
Estructura química del butil bencil ftalato
NOMBRES
1,2-dicarboxilato de bencil butil benceno (IUPAC) Bencilbutilftalato Ftalato de bencilo y butilo Bencil butil ftalato Butil bencil ftalato Ftalato de n-butilbencilo BBP
IDENTIFICACIÓN
CAS: 85-68-7 CE: 201-622-7 Nº ONU: 3082
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
Fórmula molecular: C19H20O4 Masa molecular: 312,4 g/mol Densidad: 1,1 g/cm3 Solubilidad en agua: 0,71 mg/L Densidad relativa de vapor: 10,8 Coeficiente de reparto octanol/agua (log Pow): 4,77 Punto de fusión: -35ºC (238K) Punto de ebullición: 370ºC (643K) Punto de inflamación: 198ºC Temperatura de autoignición: 425ºC
TOXICIDAD
Toxicidad crónica Toxicidad medioambiental

Estructura y reactividad

El butilbencilftalato contiene dos enlaces éster capaces de reaccionar mediante una gran variedad de reacciones químicas. Ambos grupos carbonilo son débilmente electrófilos, y por tanto, pueden sufrir ataques de compuestos fuertemente nucleófilos. Además, contiene un enlace CH, cuyo átomo de hidrógeno es débilmente ácido, por lo que es susceptible de ser desprotonado por una base fuerte. El butilbencilftalato se hidroliza en condiciones ácidas mediante una reversión de la esterificación de Fisher-Speier; mientras que en condiciones ácidas se hidroliza por una saponificación. Sin embargo, dado que su índice de saponificación es de 360 mg KOH/g y la cantidad de funciones carboxílicas por molécula es relativamente alta, el compuesto es prácticamente insaponificable³.

Clasificación y etiquetado

Esta sustancia está incluida en la Lista negra de ISTAS por ser disruptora endocrina, tóxica, persistente y bioacumulativa, puede provocar a largo plazo efectos negativos en el medio ambiente acuático. Según el reglamento 1272/2008, los pictogramas y palabras de advertencia que deberá llevar el etiquetado se corresponden con las siguientes⁴:

Pictograma	Descripción
Toxicidad crónica	H360Df: puede dañar al feto. Se sospecha que perjudica a la fertilidad.
Toxicidad medioambiental	H400: muy tóxico para los organismos acuáticos. H410: muy tóxico para los organismos acuáticos con efectos nocivos duraderos.

Usos

Se utiliza principalmente como adhesivo, aditivo, aditivo de cosméticos como perfumes y fijadores de pelos, aromatizante, componente de aparatos electrónicos, desnaturalizador, desodorante, disolvente, espesante, laca, limpiador, plastificante, tinta-tinte, productos automotores…

Sin embargo, se encuentra prohibido en todos los juguetes y artículos para el cuidado de niños, así como en cosméticos⁵.

Características cinéticas

El butilbencilftalato puede penetrar en el cuerpo humano por varias vías:

• Puede ser absorbido por vía dérmica, es decir, por la piel. La estructura de ftalato diesterificado determina el grado de absorción por esta vía. Los estudios en ratas muestran que el 27% de la absorción de BBP se produce a través de esta vía⁶.
• Puede ser ingerido por vía oral, en cuyo caso, la cantidad del compuesto absorbida depende de la dosis administrada. La absorción está limitada a dosis altas, por lo que pequeñas cantidades se absorben más fácilmente.
• Puede ser inhalado por vía pulmonar, o absorbido por vía ocular.

El BBP puede biotransformarse en el organismo mediante numerosas vías. En el caso de las esterasas intestinales lo metabolizan a sus correspondientes metabolitos monoéster, como ftalato de monobutilo y monobencilo (MBzP).

Estos metabolitos pueden absorberse y excretarse directamente (70%), o bien sufrir una glucuronidación en fase II, para posteriormente eliminarse como glucuronato (30%). Cuando se administran altas cantidades de BBP, las cantidades de metabolito conjugado disminuyen por saturación de la ruta de glucuronidación.

Su semivida plasmática es baja, de alrededor de 10 minutos, por lo que se excreta muy rápidamente: el 90% de BBP se elimina en 24 horas. Sin embargo, sus metabolitos monoesterificados tienen una semivida de 6 horas, por lo que su eliminación es más lenta⁷.

La matriz más adecuada para la determinación de la exposición a ftalatos en estudios de biovigilancia es la orina. La razón principal, además de su carácter no invasivo, es que algunas matrices biológicas, como la sangre o la leche materna, contienen enzimas con actividad lipasa que transforman los ftalatos en sus monoésteres, lo que dificulta el análisis de los metabolitos primarios de forma precisa⁸.

Mecanismo de toxicidad

El BBP ejerce sus efectos genómicos a través de los receptores de esteroides intracelulares y provoca efectos no genómicos al interferir con los receptores de los canales iónicos de la membrana.

También se ha descubierto que BBP bloquea la señalización de calcio junto con los receptores P2X en las células PC12. Los receptores de osteoblastos P2X desempeñan un papel fundamental en la proliferación celular y la remodelación ósea.

De hecho, se ha hecho evidente la importancia de los receptores P2X durante la metástasis ósea, siendo el posible riesgo tóxico del BBP ambiental durante la remodelación ósea un problema de salud pública⁹.

Toxicidad

La exposición prenatal en humanos a BBP puede influir en el riesgo de desarrollar eccema en la primera infancia, así como también se ha asociado positivamente con la inflamación de las vías respiratorias en los niños.

Se han evaluado los cambios proteómicos en proteínas secretadas por células de carcinomas hepatocelulares humanos (HepG2) expuestas a BBP. Se descubrió que estas proteínas están involucradas en la apoptosis, la señalización, la progresión tumoral, el metabolismo energético y la estructura y motilidad celular. El tratamiento con BBP de las células DC plasmocitoides suprimió el IFN-gamma pero mejoró la producción de IL-13 por las células T CD4+.

Además, estudios de exposición humana relacionan un aumento significativo del riesgo de obstrucción bronquial y una disminución en la calidad del semen.

En animales, la toxicidad aguda de este compuesto tiene como órganos diana los sistemas nervioso central y hematológico.

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas muestran disminuciones en el aumento de peso corporal y aumentos en la proporción de órganos con respecto al peso corporal, particularmente para el riñón y el hígado. Se han observado efectos histopatológicos sobre el páncreas y los riñones, así como efectos hematológicos. A dosis más altas, se observaron efectos degenerativos en los testículos y ocasionalmente efectos histopatológicos en el hígado¹⁰.

En estudios especializados se observó un aumento en la proliferación peroximal en el hígado, así como cambios en el riñón y la glándula tiroides¹¹. Los bioensayos de toxicidad crónica y carcinogenicidad de BBP en ratas y ratones mostraron alguna evidencia de carcinogenicidad en ratas macho con una mayor incidencia de tumores pancreáticos y en ratas hembra con márgenes tumorales pancreáticos aumentados y evidencia inequívoca de cáncer de vejiga Además, BBP no es genotóxico.

En varios estudios que investigaron los efectos reproductivos de BBP en los testículos y las hormonas endocrinas en ratas macho, se observó una disminución en el recuento de espermatozoides a dosis similares a las que causaron efectos renales y hepáticos. Se han informado disminuciones relativamente pequeñas en el peso testicular de las crías y en la producción diaria de espermatozoides en ratas expuestas en el útero y durante la lactancia.

En varios estudios llevados a cabo en ratas y ratones, el ftalato de butilbencilo produjo efectos significativos en el desarrollo, pero solo en dosis que causaron toxicidad materna significativa. La administración de BBP interrumpe el aprendizaje normal y el comportamiento social en ratas, y estos efectos pueden estar relacionados con la función alterada de la amígdala.

En estudios de ecotoxicidad, varias pruebas de toxicidad acuática han mostrado efectos adversos a concentraciones de exposición superiores a 100 μg/L¹⁰.

Los estudios sobre la toxicidad ambiental de BBP se han centrado particularmente en modelos de peces, en los que se ha demostrado que el compuesto causa mortalidad, es estrogénico¹², induce la síntesis de vitelogenina¹³, inhibe el crecimiento, altera el proceso de diferenciación gonadal, retrasa el desarrollo testicular e induce feminización¹⁴.

Control legislativo

El BBP está incluido en la lista de sustancias altamente preocupantes (SVHC) de la Agencia Europea de Sustancias y Preparados Químicos (ECHA, 2008) y en la lista de sustancias prioritarias (SPL) de la Agencia para el Registro de Enfermedades y Sustancias Tóxicas (ATSDR, 2014).

El compuesto está clasificado como subestándar reprotóxico en el Reglamento CLP 1272/2008 (UE, 2008), y su uso está prohibido en la producción de juguetes y artículos de puericultura (UE, 2006), cosméticos (UE, 2004) y materiales destinados a entrar en contacto con alimentos (UE, 2007). Estas restricciones están vigentes desde el 16 de enero de 2017.

Europa se ha dotado en los últimos años de un marco regulatorio para el control o eliminación de los principales ftalatos. El uso de BBP ha sido prohibido en cosméticos y restringido en pinturas y barnices (CE 36/2003; CE 93/2004; CE 90/2005; CE 2/2009).

Además, fue incluido en 2011 en el anexo XIV del Reglamento REACH y prohibido en Europa a partir de 22 febrero de 2015. Su utilización en la industria alimentaria ha sido también regulada (CE 19/2007) y desde hace unos años, está prohibida la comercialización de juguetes y otros productos para niños que contengan este ftalato (CE 84/2005)⁸.

Bibliografía

1. Icsc 0834 - ftalato DE bencilo y butilo [Internet]. Ilo.org. [citado el 05 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://www.ilo.org/dyn/icsc/showcard.display?p_card_id=834&p_edit=&p_version=2&p_lang=es
2. BOE.es - DOUE-L-2005-82607 Directiva 2005/84/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 14 de diciembre de 2005, por la que se modifica por vigesimosegunda vez la Directiva 76/769/CEE del Consejo relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros que limitan la comercialización y el uso de determinadas sustancias y preparados peligrosos (ftalatos en los juguetes y artículos de puericultura) [Internet]. Boe.es. [citado el 07 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://www.boe.es/buscar/doc.php?id=DOUE-L-2005-82607
3. PubChem. Benzyl butyl phthalate [Internet]. Nih.gov. [citado el 09 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Benzyl-butyl-phthalate
4. ISTAS: BBDD RISCTOX [Internet]. Istas.net. [citado el 07 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://risctox.istas.net/dn_risctox_ficha_sustancia.asp?id_sustancia=958884
5. Public Health. Algunos ftalatos y sus usos [Internet] [citado el 07 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://ec.europa.eu/health/scientific_committees/opinions_layman/es/ftalatos-material-escolar/figtableboxes/table-2.htm
6. Elsisi AE, Carter DE, Sipes IG. Dermal absorption of phthalate diesters in rats. Fundam Appl Toxicol. 1989 Jan;12(1):70-7. doi: 10.1016/0272-0590(89)90063-8. PMID: 2925020.
7. Eigenberg DA, Bozigian HP, Carter DE, Sipes IG. Distribution, excretion, and metabolism of butylbenzyl phthalate in the rat. J Toxicol Environ Health. 1986;17(4):445-56. doi: 10.1080/15287398609530839. PMID: 3959124
8. Ramos, J. J., Esteban, M., & Castaño, A. (2015). Exposición a ftalatos en niños y adultos. Revista De Salud Ambiental, 15, 80–83. Recuperado a partir de: https://ojs.diffundit.com/index.php/rsa/article/view/751
9. Liu PS, Chen CY. Butyl benzyl phthalate suppresses the ATP-induced cell proliferation in human osteosarcoma HOS cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2010 May 1;244(3):308-14. doi: 10.1016/j.taap.2010.01.007. Epub 2010 Jan 28. PMID: 20114058.
10. PubChem. Benzyl butyl phthalate [Internet]. Nih.gov. [citado el 09 de noviembre de 2022]. Disponible en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Benzyl-butyl-phthalate
11. Kavlock, R., Barr, D., Boekelheide, K., Breslin, W., Breysse, P., Chapin, R., Gaido, K., Hodgson, E., Marcus, M., Shea, K., & Williams, P. (2006). NTP-CERHR Expert Panel Update on the Reproductive and Developmental Toxicity of di(2-ethylhexyl) phthalate. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.), 22(3), 291–399. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2006.04.007
12. Chen, X., Xu, S., Tan, T., Lee, S. T., Cheng, S. H., Lee, F. W., Xu, S. J., & Ho, K. C. (2014). Toxicity and estrogenic endocrine disrupting activity of phthalates and their mixtures. International journal of environmental research and public health, 11(3), 3156–3168. https://doi.org/10.3390/ijerph110303156
13. Christiansen LB, Pedersen KL, Korsgaard B, Bjerregaard P. Estrogenicity of xenobiotics in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) using in vivo synthesis of vitellogenin as a biomarker. Mar Environ Res 1998;46(1–5):137–40. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0141113697000470
14. Jarmołowicz, S., Demska-Zakęś, K., & Zakęś, Z. (2014). Impact of butyl benzyl phthalate on development of the reproductive system of European pikeperch, Sander lucioperca (L.). Acta veterinaria Hungarica, 62(3), 397–407. https://doi.org/10.1556/AVet.2014.008