Mutación cromosómica

Las mutaciones o aberraciones cromosómicas son alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametogénesis (formación de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto.

Cromosomas femeninos humanos en estado de metafase.

Estas alteraciones pueden ser observados durante la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastogénicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

Anomalías numéricas

Estas anomalías se denominan también mutaciones genómicas, ya que varía el número de cromosomas del genoma. El caso más común es la aneuploidía, que se produce cuando un individuo presenta accidentalmente algún cromosoma de más o de menos en relación con su condición diploide. Se denominan monosomías, cuando en lugar de dos cromosomas homólogos sólo hay uno, y trisomías, cuando en lugar de dos hay tres cromosomas homólogos.

Anomalías cromosómicas autosómicas numéricas

Aberración cromosómica en el cromosoma 21, Trisomía causante del Síndrome de Down.

Son alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidías numéricas son viables, y las que sí lo son producen alteraciones en el fenotipo. Entre las más frecuentes destacan:

• Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down.
• Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards.
• Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau.
• Trisomía del cromosoma 22 (letal, se han descrito casos de mosaicismo).
• Monosomía del cromosoma 21 (letal, se han descrito casos de mosaicismo).

Anomalías cromosómicas sexuales numéricas

Son alteraciones en el número de copias de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidías en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan:

• Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47, XXY).
• Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45, X).
• Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47, XYY).
• Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47, XXX).

Anomalías estructurales

Las anomalías estructurales o no numéricas son aquellas que se producen por alteración de la secuencia normal de los fragmentos génicos que componen un cromosoma. Se producen como consecuencia de roturas cromosómicas seguidas de reconstitución, dando lugar a una combinación anómala. En conjunto son menos frecuentes que las aneuploidias, afectando a uno de cada 375 nacidos vivos. Se producen de manera espontánea con una frecuencia baja y también inducidas por agentes externos llamados clastógenos, como la radiación ionizante infecciones víricas y gran variedad de productos químicos. Al igual que las anomalías numéricas, las estructurales pueden estar presentes en todas las células del organismo o en forma de mosaico.​

Otros elementos causantes de las mutaciones estructurales son los transposones, descritos por primera vez por Barbara McClintock, que son genes móviles o saltarines capaces de cambiar su posición en el genoma y de saltar de unos cromosomas a otros, de manera que el abandono de su posición inicial y su reinserción en otro cromosoma provoca normalmente variacines genéticas.^{[cita requerida]}

Existen dos tipos de anomalías estructurales: las equilibradas y las desequilibradas. Las reordenaciones equilibradas mantienen el complemento cromosómico normal, es decir, no se pierde ni se gana material genético. En cambio, en las reordenaciones desequilibradas existe pérdida o ganancia de material genético. Mientras que algunas reordenaciones son estables, pudiendo atravesar divisiones mitóticas y meióticas sin alterarse, otras son inestables. Para ser estable, el cromosoma que ha sufrido la reordenación sebe contener elementos estructurales normales, especialmente un centrómero funcional y dos telómeros.​

Reordenaciones desequilibradas

Suelen estar causadas por delecciones, duplicaciones y en algunos casos, ambas. La delección de parte de un cromosoma origina monosomía parcial, mientras que la duplicación origina trisomía parcial. La existencia de delecciones o duplicaciones que conllevan el desequilibrio de al menos unos cuantos millones de pares de bases se pueden detectar usando técnicas de bandeo cromosómico convencional, incluido el cariotipado de alta resolución. Las que son más pequeñas precisan generalmente de técnicas más sotisficadas, como el FISH o el análisis con micromatrices.​

Un importante tipo de reordenaciones desequilibradas implican cambios submicroscópicos en los telómeros de pacientes con oligofrenia idiopática. Mediante técnicas como el FISH sobre las regiones teloméricas y subteloméricas se han encontrado pequeñas delecciones, duplicaciones y translocaciones en un cierto porcentaje de estos pacientes.​

Reordenaciones equilibradas

Suelen estar causadas por inversiones y translocaciones. En general, no tienen efectos fenotípicos, debido a que está presente todo el material cromosómico, si bien organizado de manera distinta. Es importante diferenciar entre reordenaciones equilibradas verdaderas y aquellas que, aunque parezcan equilibradas a nivel citogenético, están desequilibradas a nivel molecular. Es conveniente resaltar que, debido a la elevada frecuencia de polimorfismos relacionados con el número de copias en todo el genóma, que en conjunto introduce diferencias de muchos millones de pares de bases entre los genomas de individuos no relacionados genéticamente, el concepto de lo que está y no está equilibrado es, en cierta medida, arbitrario, y depende en todo momento de las investigaciones realizadas.​

Los reordenamientos estructurales, equilibrados verdaderamente o no, suponen un peligro para la siguiente generación, ya que los portadores pueden producir una elevada proporción de gametos desequilibrados, presentando un riesgo mayor de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados. Este riesgo varía, segun el tipo de reordenación, entre el 1 y el 20%. Existe también la posibilidad de que una de estas roturas cromosómicas afecte a un gen, produciendo una mutación. Ésta es una causa bien documentada de enfermedades ligadas al cromosoma X en pacientes portadoras de translocaciones equilibradas X:autosoma. Estas translocaciones pueden ser una pista útil para localizar el gen responsable de una enfermedad génica.​

Anomalías cromosómicas autosómicas estructurales

Son alteraciones que afectan al ordenamiento interno de cromosomas no sexuales. Entre las anomalías más comunes con sintomatología destacan:

• Deleción de brazos.
  • Síndrome del maullido del gato (deleción del brazo corto del cromosoma 5).
  • Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15).
  • Síndrome de Angelman (deleción del brazo largo del cromosoma 15).
  • Síndrome deleción 22q13 o de Phelan-McDermid (deleción el extremo distal del cromosoma 22).
• Translocación de brazos.
  • Síndrome de Down familiar.
  • Cromosoma Filadelfia.

No obstante pueden darse translocaciones, delecciones, duplicaciones e inversiones que afecten a poca escala y no generen síndrome.

Anomalías cromosómicas sexuales estructurales

Son alteraciones que afectan a la organización interna de los cromosomas sexuales. Entre las anomalías más comunes y que presentan sintomatología destaca:

• Síndrome X frágil

Referencias

Bibliografía

• Robert L., Nussbaum; Roderick R. McInnes; Huntington F. Willard (2008). «Capítulo 5: Principios de citogenética clínica». Thompson & Thompson. Genética en Medicina (7ª edición). Barcelona: Elsevier Masson. pp. 68-75. ISBN 978-84-458-1870-1.