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Diferencia entre revisiones de «Síndrome de discontinuación de ISRS»

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Se especula sobre la posibilidad de una deficiencia temporal de serotonina sináptica con la retirada brusca de un ISRS. Esta deficiencia se agrava por el hecho de que los receptores regulados (a la baja) permanecen en su estado relativamente hipoactivo durante días o semanas. Esto se cree que resulta directa- o indirectamente en el síndrome de discontinuación antidepresivo a través de efectos cascada sobre otros sistemas de neurotransmisores (por ejemplo, la [[norepinefrina]], [[dopamina]] y [[GABA]]) implicados en los trastornos depresivos y de ansiedad.
Se especula sobre la posibilidad de una deficiencia temporal de serotonina sináptica con la retirada brusca de un ISRS. Esta deficiencia se agrava por el hecho de que los receptores regulados (a la baja) permanecen en su estado relativamente hipoactivo durante días o semanas. Esto se cree que resulta directa- o indirectamente en el síndrome de discontinuación antidepresivo a través de efectos cascada sobre otros sistemas de neurotransmisores (por ejemplo, la [[norepinefrina]], [[dopamina]] y [[GABA]]) implicados en los trastornos depresivos y de ansiedad.


Otro posible mecanismo es por inhibición de la neurotransmisión [[dopamina|dopaminérgica]].<ref>{{cite journal|doi=10.4088/JCP.v65n0806 |author=Damsa, C. |title="Dopamine-dependent" side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical review |journal=J Clin Psychiatry |volume=65 |issue=8 |pages=1064–8 |date=August 2004 |pmid=15323590 |url=http://article.psychiatrist.com/?ContentType=START&ID=10001001 |author2=Bumb, A. |author3=Bianchi-Demicheli, F. |display-authors=3 |last4=Vidailhet |first4=Pierre |last5=Sterck |first5=Robert |last6=Andreoli |first6=Antonio |last7=Beyenburg |first7=Stefan}}</ref>
Otro posible mecanismo es por inhibición de la neurotransmisión [[dopamina|dopaminérgica]].<ref>{{cite journal|doi=10.4088/JCP.v65n0806 |author=Damsa, C. |title="Dopamine-dependent" side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical review |journal=J Clin Psychiatry |volume=65 |issue=8 |pages=1064–8 |date=August 2004 |pmid=15323590 |url=http://article.psychiatrist.com/?ContentType=START&ID=10001001 |author2=Bumb, A. |author3=Bianchi-Demicheli, F. |display-authors=3 |last4=Vidailhet |first4=Pierre |last5=Sterck |first5=Robert |last6=Andreoli |first6=Antonio |last7=Beyenburg |first7=Stefan}}</ref><!--



== Prevención y tratamiento ==

Los pacientes deben ser advertidos sobre la [[vida media de eliminación]] de su medicamento específico, y los pacientes deben ser conscientes de que si se cambian de un medicamento de semivida larga la [[fluoxetina]] (Prozac), a un medicamento con una semivida más corta, la regularidad de la ingesta del medicamento se vuelve mucho más importante. Los pacientes que toman fluoxetina a menudo pueden pasar por alto varias dosis sin notar molestia alguna, pero la vida media más corta de otros ISRS, como la [[venlafaxina]], [[paroxetina]] y [[duloxetina]] (semivida aproximadamente de 10 horas) significa que una sola dosis olvidada puede causar síntomas de abstinencia. Al interrumpir un ISRS con una vida media corta, el cambio a un fármaco con una vida media más larga (por ejemplo, fluoxetina o citalopram) y a continuación la interrupción de éste, puede disminuir la probabilidad y gravedad del síndrome de abstinencia.<ref>{{cite journal|last=Haddad |first=P.M. |last2=Anderson |first2=I.M. |year=2007 |title=Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms |journal=Advances in Psychiatric Treatment |volume=13 |issue=6 |page=447 |doi=10.1192/apt.bp.105.001966}}</ref><ref>{{cite web|url=http://www.benzo.org.uk/healy.htm |title=Dependence on Antidepressants & Halting SSRIs |first=David |last=Healy |publisher=Benzo.org.uk |date= |accessdate=2014-01-11}}</ref> La vida media de la fluoxetina evitaría los síntomas de abstinencia debido a que la eliminación del medicamento del sistema del paciente se estrecha durante días, logrando una eliminación gradual y progresiva del medicamento.



SSRI withdrawal symptoms may be alleviated by either recommencing the original or lesser dose of the SSRI (or a similar SSRI), or slowly reducing the dosage over several weeks or months. While slowly reducing the dosage does not guarantee that a patient will not experience the discontinuation syndrome, it is considered a safer method than abrupt discontinuation. Gradual discontinuation, or tapering, or titration, can be accomplished by breaking pills into parts or using a graduated oral syringe with the liquid form. Alternatively, a [[compounding pharmacy]] may take one's prescription and divide it into smaller graduated doses. For example, a 20&nbsp;mg prescription of Cymbalta, which comes in gel capsules containing tiny sphere-shaped pellets, may be divided into 20, 15, 10, 5, and 2.5&nbsp;mg doses.

Treatment is dependent on the severity of the discontinuation reaction and whether or not further antidepressant treatment is warranted. In cases where further antidepressant treatment is required then the only step required is restarting the antidepressant; this is usually the case following patient noncompliance with the drug. If antidepressants are no longer required, treatment depends on symptom severity. Mild reactions may only require reassurance. Moderate cases may require symptom management. [[Benzodiazepines]] may be used for insomnia, although it's very important to note that [[benzodiazepine withdrawal]] is known to be severe and long-lived. If symptoms of SSRI discontinuation are severe, or do not respond to symptom management, the antidepressant can be reinstated and then withdrawn more cautiously.<ref name="DrugSaf2001-Haddad">{{cite journal|author=Haddad, P. |title=Antidepressant discontinuation syndromes |journal=Drug Saf |volume=24 |issue=3 |pages=183–97 |year=2001 |pmid=11347722 |doi=10.2165/00002018-200124030-00003}}</ref>

People experiencing severe withdrawal symptoms may taper dosage by 5% per week (or month, or even longer) in order to avoid a drastic drop in serotonergic activity; however, even gradual reductions can produce withdrawal symptoms in some cases.<ref>{{cite news|url=http://www.citypages.com/2002-10-16/news/paxil-is-forever |title=Paxil is Forever – Page 1 – News – Minneapolis |publisher=City Pages |date=2002-10-16 |accessdate=2014-01-11}}</ref> Switching to an SSRI with a longer half-life, then tapering off that, may eliminate withdrawal symptoms; see "[[#Fluoxetine as an intervention|Fluoxetine as intervention in SSRI Discontinuation Syndrome]]" below.

No effective treatment options are currently known for persistent SSRI withdrawal.

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==Referencias==
==Referencias==
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Revisión del 16:27 6 feb 2014

El síndrome de discontinuación de ISRS, también conocido como síndrome de abstinencia de ISRS o síndrome de cese de ISRS, es un síndrome que puede ocurrir después de la interrupción, reducción de la dosis, o la interrupción de medicamentos antidepresivos ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) o IRSN (inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina). La condición comienza después de la discontinuación del fármaco. También puede ocurrir después de una reducción en la dosis del fármaco, a pesar de que el medicamento no haya sido completamente suspendido. El momento de la aparición de los síntomas depende de la vida media de eliminación del fármaco y el metabolismo del paciente. La interrupción se puede dividir en dos fases- síntomas inmediatos, que se producen dentro de 6 semanas desde la interrupción, y con menor frecuencia, los síntomas persistentes que ocurren meses o años después de la interrupción.

Se han disputado las particularidades de este síndrome, a la luz de la multitud de agentes prescritos.[1]​ Sin embargo, los ensayos controlados doble ciego con placebo, demuestran indicios de dificultades estadísticamente y clínicamente significativos con la interrupción de los ISRS.[2]​

Signos y síntomas

Los indicadores del síndrome de discontinuación de SSRI son los siguientes:

  • La interrupción, suspensión o reducción de la dosis en un tratamiento con ISRS que ha durado más de cuatro semanas.
  • Síntomas que:
    • interfieren con el funcionamiento normal social, laboral u otros.
    • no se deben a otra condición médica, el uso de drogas o su suspensión.
    • no se deben a una recaída de la enfermedad para la cual el SSRI se le recetó originalmente.

Neurológico

Los síntomas que se describen como "zapeos cerebrales", "choques cerebrales", "escalofríos cerebrales", "pulso-ondas cerebrales", "shocks en la cabeza", "pulsos", "parpadeos" o "silbidos craneales" son los síntomas de abstinencia comunes experimentados durante la discontinuación (o la reducción de la dosis) de los fármacos antidepresivos.[3]​[4]​ Estos son el resultado de una regulación a la baja global de los receptores de serotonina en respuesta al aumento de los niveles de serotonina en la hendidura sináptica, pero el mecanismo específico mediante el cual esto causa síntomas se desconoce. Las respuestas comunes a la reducción de dosis o la interrupción incluyen mareos, sensaciones de tipo shock eléctricos, sudoración, náuseas, insomnio, temblor, confusión, pesadillas y vértigo.[3]​[4]​

El "término preferido" del MedDRA para codificar estos tipos de síntomas en los informes sobre reacciones adversas a medicamentos (para su uso en bases de datos de farmacovigilancia, como en virtud del Plan Tarjeta Amarilla) es parestesia.[5]​[6]​

En una encuesta de 1997, en el noreste de Inglaterra, una "minoría considerable" de los profesionales de la medicina no eran conscientes con confianza de la existencia de los síntomas de abstinencia de antidepresivos.[7]​ Una revisión de 2005 de informes de eventos adversos mostró que se habían reportado las descripciones de "choques eléctricos" de pacientes con paroxetina con más frecuencia que otros síntomas.[5]​

Historia

El primer reporte de síntomas de abstinencia que ocurrieron después de la interrupción de un ISRS fue para la fluvoxamina[8]​ (marcas Luvox (EE.UU.), Faverin (UK)) en 1992. El Comité de Seguridad de Medicamentos en el Reino Unido informó de síntomas de abstinencia involucrando a la paroxetina[9]​ (Paxil, Seroxat) en 1993, y la American Journal of Psychiatry reveló lo mismo para la sertralina[10]​ (Zoloft, Lustral) el año siguiente.

En 1996, Eli Lilly and Company patrocinaron un simposio para abordar el creciente número de informes de pacientes que tenían difíciles síntomas tras el cese de sus antidepresivos:

Para entonces ya había quedado claro que la estimaciones de las compañías farmacéuticas que a lo más un bajo porcentaje de los que tomaran antidepresivos tendría dificultades para dejar el medicamento fueron demasiado bajas. Jerrold Rosenbaum y Maurizio Fava, investigadores del Hospital General de Massachusetts, descubrieron que entre las personas que dejaban los antidepresivos, entre un 20 por ciento a 80 por ciento (dependiendo del medicamento) sufrió de lo que se llama síndrome de abstinencia de antidepresivos (pero que, después del simposio, pasó a llamarse "síndrome de discontinuación").
The New York Times, May 6, 2007[11]​

La Organización Mundial de la Salud (OMS) continúa rastreando el síndrome de abstinencia, y señala:

Los ISRS son un ejemplo de cómo una confusión conceptual sobre la terminología puede afectar la comunicación adecuada, la interpretación y la comunicación de las reacciones adversas a los medicamentos relacionados con la dependencia. Para evitar la asociación con la dependencia, un creciente número de investigadores han utilizado un término diferente, síndrome de discontinuación, en lugar de síndrome de abstinencia. El número de visitas para el síndrome de discontinuación en las búsquedas en la literatura médica internacional comenzó a aumentar, relativo con la aparición del síndrome de abstinencia, en 1997 después del simposio [de Eli Lilly] sobre el síndrome de discontinuación de antidepresivos que tuvo lugar en 1996. De hecho, se le ha informado al Centro de Vigilancia de Uppsala el síndrome de dependencia para todos los ISRS a través de los mismos sistemas de vigilancia post-comercialización, aunque hay significativamente menos informes de síndrome de dependencia que de síndrome de abstinencia.
The World Health Organization, WHO Technical Report Series 915, 2003[12]​

La misma nota de la OMS clasifica a los antidepresivos en distintos rankings de acuerdo con su discontinuación, con la paroxetina teniendo el mayor número de informes de síndrome de abstinencia y la fluoxetina con el mayor número de informes de drogodependencia; la nota concluye, "Tres ISRS se encuentran entre los 30 medicamentos de mayor ranking en la lista de medicamentos para los cuales la drogodependencia fue alguna vez reportado a la base de datos del Centro de Vigilancia de Uppsala, se había recibido un total de 269 informes en junio de 2002 (109 informes para la fluoxetina, 91 para la paroxetina, y 69 para la sertralina)".[12]​

Causa

La causa es la interrupción brusca o rápida disminución gradual de ISRS o IRSN.

Disfunción sexual post-ISRS

Véase también: Disfunción sexual post-ISRS

Según una fuente, la disfunción sexual post-ISRS (DSPI) es un tipo de disfunción sexual iatrogénico causada directamente por el uso previo de antidepresivos ISRS.[13]​

Diagnosis

Aunque la mayoría de los ISRS son ampliamente utilizados y generalmente se consideran seguros, una interrupción abrupta o reducción rápida de uso de ISRS podría provocar un síndrome de discontinuación que puede simular una enfermedad grave y puede ser muy angustiante e incómodo. Varios factores farmacocinéticos y farmacodinámicos influyen en la frecuencia y aparición de estos síntomas. Cuando se deja que siga su curso, la duración del síndrome es variable (generalmente de una a varias semanas) y se extiende de intensidad leve a moderada en la mayoría de los pacientes, a terriblemente angustiosa en un número menor de pacientes que podrían tener efectos secundarios durante meses.

Con la falta de una definición basada en criterios de consenso para el síndrome, un panel de discontinuación se reunió en Phoenix, Arizona en 1997 y declaró:

Los síntomas de discontinuación de SSRI ... podrían surgir cuando un ISRS es abruptamente interrumpido, cuando se salta una dosis, y con menor frecuencia, durante la reducción de la dosis. Además, los síntomas no son atribuibles a ninguna otra causa y pueden revertirse al reinstaurar el agente original, o sea sustituido por un agente farmacológicamente similar. Los síntomas de discontinuación de SSRI, en la mayoría de los casos, pueden minimizarse reduciendo lentamente la dosis, pero han habido varios informes de casos donde se produjeron síntomas de manera consistente incluso después de repetidos intentos a disminuir la terapia. Los síntomas físicos incluyen problemas con el equilibrio, gastrointestinales y síntomas parecidos a la gripe, y alteraciones sensoriales y trastornos del sueño. Los síntomas psicológicos incluyen ansiedad y/o agitación, ataques de llanto, irritabilidad y agresividad.
Journal of Clinical Psychiatry(1997) 5u (7):pp5–10[14]​

Un estudio de 2000 en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Dalhousie en Halifax, Nueva Escocia construyó criterios de diagnósticos para el síndrome de la discontinuación de SSRI. Estos criterios son 2 o más de los siguientes síntomas que se desarrollen dentro de 1 a 7 días desde la discontinuación o reducción de la dosis de ISRS después de su uso por lo menos 1 mes, cuando estos síntomas provocan malestares clínicamente significativos o deteriorantes y no se deben a una enfermedad médica o recurrencia de un trastorno mental: mareos, aturdimiento, vértigo o sensación de desmayo; sensaciones de tipo shock o parestesias; ansiedad, diarrea, fatiga, andadura inestable, dolor de cabeza, insomnio, irritabilidad, náuseas o vómitos, temblores y alteraciones visuales.[15]​

Debido a la falta de criterios de diagnósticos revisados ​​por pares, muchos médicos, inconscientes de la posible gravedad del síndrome de discontinuación, no consigan el consentimiento informado en el momento de la prescripción inicial del paciente (aunque los pacientes en ensayos clínicos lo hacen), por lo que este síndrome puede ser un obstáculo inesperado a pacientes que intentan suspender el fármaco. Además, las advertencias a los pacientes que no deben dejar de tomar el medicamento sin la aprobación del médico, mientras sea indicado, podría llevar a una renuencia a interrumpir el tratamiento con ISRS en pacientes que necesitan no tomar los medicamentos por largo tiempo.

Definición de abstinencia

Como se describe en la sección Historia de arriba, el síndrome de abstinencia de SSRI comenzó a ser llamado síndrome de discontinuación de SSRI después de un simposio en 1996; desde entonces, los términos han sido utilizados de manera intercambiable. Los SSRI no son adictivos en el uso médico convencional de la palabra (es decir, los animales que reciben libre acceso al medicamento no lo buscan activamente y tampoco buscan aumentar la dosis), pero la discontinuación de su uso puede producir síntomas somáticos y psicológicos.[16]​

Los críticos argumentan que la industria farmacéutica tiene un interés personal en la creación de una distinción entre la adicción a las drogas recreativas o ilegales y la dependencia de los antidepresivos. Los argumentos en contra del uso del término "abstinencia" se basan principalmente en no asustar o alienar pacientes que puedan o no necesitar la medicación.[17]​ De acuerdo con la definición de consenso de la Academia Americana de Medicina del Dolor, la abstinencia es un síntoma de la "dependencia física", no de la "adicción" y como tal, la palabra "abstinencia" es apropiado para los síntomas causados ​​por el cese de un ISRS.

Independientemente de las propiedades de refuerzo, y/o la falta de éstas, una sustancia que de lugar a una regulación a la baja de los receptores tiene propiedades adictivas. Después de la interrupción, la activación de los receptores en respuesta a los niveles de referencia de transmisores endógenos aumenta en comparación con los niveles de referencia sin fármaco, lo que resulta en una perturbación en el funcionamiento normal del sistema de regulación en cuestión.

Mecanismo

Véase también: Sinapsis

El mecanismo exacto del síndrome de abstinencia de ISRS es desconocido, y podría ser debido a una variedad de factores. Las investigaciones actuales sobre el síndrome de discontinuación/abstinencia han atribuido el síndrome de abstinencia de ISRS a los cambios electrofisiológicos en el cerebro (en particular en el receptor 5-HT), y cambios electrofisiológicos en el cuerpo (factor de crecimiento nervioso) en ausencia de los ISRS, así como la dependencia dopaminérgica, y un sistema inmunológico sobre-excitado.

El sistema nervioso central (SNC) se adapta a la presencia de drogas psicoactivas. Dicha adaptación comúnmente implica el reajuste de neurorreceptores para compensar la acción farmacológica aguda del medicamento. Los efectos deseados del medicamento podrían ser mediados por tales cambios compensatorios que podría explicar el retraso en la aparición del efecto terapéutico de los antidepresivos. Esta teoría de adaptación también explica por qué pueden producirse síntomas y señales de abstinencia en la interrupción de estos medicamentos ya que la eliminación del medicamento puede ser más rápido que la readaptación del cerebro a la ausencia del medicamento. Por lo tanto, los factores farmacodinámicos y farmacocinéticos del medicamento contribuyen al riesgo de padecer del síndrome de abstinencia. Los factores farmacodinámicos explican por qué los síndromes de abstinencia son a menudo una cuestión de clase y por qué la administración de un medicamento de la misma clase a menudo alivia los síntomas de abstinencia. Estudios formales no han caracterizado el riesgo relativo.

Una teoría dice que el síndrome de abstinencia de SSRI está asociado con una disminución en la proporción del metabolito Cho/Cre en el cortex del cíngulo anterior rostral que podría reflejar la dinámica de la función del cortex del cíngulo anterior (CCA). El CCA parece desempeñar un papel en una amplia variedad de funciones autonómicas, como la regulación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y es vital para las funciones cognitivas, tales como la anticipación de recompensa, toma de decisiones, empatía y emoción. Los neurocientíficos indican que el cortex del cíngulo anterior dorsal está principalmente relacionado con la cognición racional, mientras que el ventral está más relacionado con la cognición emocional.[18]​

Otro estudio demostró que los cambios en el volumen sanguíneo regional central de la corteza prefrontal izquierda y núcleo caudado izquierdo se correlacionan con la aparición de los síntomas de abstinencia y un aumento en la Escala de Hamilton para la Depresión después de la interrupción del tratamiento con paroxetina. Los resultados apoyan la hipótesis de que las regiones del cerebro implicadas en la depresión, con amplia inervación serotoninérgica, mostrarían cambios en su actividad asociada con la aparición de los síntomas después de la interrupción del fármaco. Los mapas de volumen de sangre cerebral se obtuvieron a través de imagen por resonancia magnética funcional (IRMf).[18]​

Se especula sobre la posibilidad de una deficiencia temporal de serotonina sináptica con la retirada brusca de un ISRS. Esta deficiencia se agrava por el hecho de que los receptores regulados (a la baja) permanecen en su estado relativamente hipoactivo durante días o semanas. Esto se cree que resulta directa- o indirectamente en el síndrome de discontinuación antidepresivo a través de efectos cascada sobre otros sistemas de neurotransmisores (por ejemplo, la norepinefrina, dopamina y GABA) implicados en los trastornos depresivos y de ansiedad.

Otro posible mecanismo es por inhibición de la neurotransmisión dopaminérgica.[19]​

Referencias

  1. ↑ Oliver, J.S.; Burrows; Norman (September 1999). «Discontinuation Syndromes with Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors: Are There Clinically Relevant Differences?». CNS Drugs 12 (3): 171-7. doi:10.2165/00023210-199912030-00001. (requiere suscripción).  |author2= y |last2= redundantes (ayuda); |author3= y |last3= redundantes (ayuda)
  2. ↑ Michelson, D.; Fava, M.; Amsterdam, J. et al. (April 2000). «Interruption of selective serotonin reuptake inhibitor treatment. Double-blind, placebo-controlled trial». Br J Psychiatry 176 (4): 363-8. PMID 10827885. doi:10.1192/bjp.176.4.363. 
  3. ↑ a b Aronson, J. (8 de octubre de 2005). «Bottled lightning». BMJ 331 (7520): 824. doi:10.1136/bmj.331.7520.824. (requiere registro). 
  4. ↑ a b Christmas, M.B. (2005). «'Brain shivers': from chat room to clinic». Psychiatric Bulletin 29 (6): 219-21. doi:10.1192/pb.29.6.219. 
  5. ↑ a b Medawar, C.; Herxheimer, A. (2003/2004). «A comparison of adverse drug reaction reports from professionals and users, relating to risk of dependence and suicidal behaviour with paroxetine» (PDF reprint). International Journal of Risk & Safety in Medicine 16: 5-19. 
  6. ↑ MHRA (March/April 2003). «MAIL 136». Consultado el 18 de abril de 2009. 
  7. ↑ Young, A.H.; Currie, A. (1997). «Physicians' knowledge of antidepressant withdrawal effects: a survey». J Clin Psychiatry 58 (Suppl 7): 28-30. PMID 9219491. 
  8. ↑ Szabadi, E. (1992). «Fluvoxamine withdrawal syndrome». Br J Psychiatry 160 (2): 283-4. PMID 1540778. doi:10.1192/bjp.160.2.283b. 
  9. ↑ Gelenberg, A.J., ed. (1993). «Postmarketing watch: paroxetine in the UK». Biol Ther Psychiatry 16: 25-8. 
  10. ↑ Louie, A.K.; Lannon, R.A.; Ajari, L.J. (1994). «Withdrawal reaction after sertraline discontinuation». Am J Psychiatry 151 (3): 450-1. PMID 8109661. 
  11. ↑ Stutz, Bruce (6 de mayo de 2007). «Self-Nonmedication». New York Times. Consultado el 24 de mayo de 2010. 
  12. ↑ a b World Health Organization (2003), WHO EXPERT COMMITTEE ON DRUG DEPENDENCE – Thirty-third Report / WHO Technical Report Series 915, World Health Organization .
  13. ↑ Bahrick, A.S. (2006). «Post SSRI Sexual Dysfunction» (PDF). Tablet (American Society for the Advancement of Pharmacotherapy) 7 (3): 2-10. 
  14. ↑ Schatzberg, A.F.; Haddad, P.; Kaplan, E.M.; Lejoyeux, M.; Rosenbaum, J.F.; Young, A.H.; Zajecka, J. (1997). «Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. Discontinuation Consensus panel». J Clin Psychiatry. 5u (7): 5-10. PMID 9219487. 
  15. ↑ Black, K.; Shea, C.; Dursun, S.; Kutcher, S. (2000). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria». J Psychiatry Neurosci 25 (3): 255-61. PMC 1407715. PMID 10863885. 
  16. ↑ Tamam, L.; Ozpoyraz, N. (2002). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a review». Adv Ther 19 (1): 17-26. PMID 12008858. doi:10.1007/BF02850015. 
  17. ↑ Shelton, R.C. (2006). «The Nature of the Discontinuation Syndrome Associated with Antidepressant Drugs». Journal of Clinical Psychiatry 67 (Suppl 4): 3-7. PMID 16683856. (requiere suscripción). 
  18. ↑ a b Kaufman, M.J.; Henry, M.E.; Frederick, B.; Hennen, J.; Villafuerte, R.A.; Stoddard, E.P. et al. (2003). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome is associated with a rostral anterior cingulate choline metabolite decrease: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study». Biol Psychiatry 54 (5): 534-9. PMID 12946882. doi:10.1016/S0006-3223(02)01828-0. 
  19. ↑ Damsa, C.; Bumb, A.; Bianchi-Demicheli, F. et al. (August 2004). «"Dopamine-dependent" side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical review». J Clin Psychiatry 65 (8): 1064-8. PMID 15323590. doi:10.4088/JCP.v65n0806. 
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