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Pax-6

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Pax-6 es un gen homeótico ¨master control gen¨, clonado por primera vez en ratón y humano, defectos en el desarrollo del ojo en estos son atribuidos a mutaciones heterocigóticas de Pax-6[1]​[2]​[3]​[4]​[5]​

Pax-6 controla una serie de pasos críticos en el desarrollo del ojo, diferenciación neuronal, y configuración de conexiones sinápticas, este gen se expresa en el desarrollo temprano en ojo, pituitaria, epitelio olfatorio y sistema nervioso.

En el desarrollo del ojo se ha encontrado, que este gen (Pax-6) se expresa desde etapas tempranas del desarrollo hasta el final de la morfogénesis del ojo, primero se expresa en el sulcus óptico, para después expresarse en la vesícula óptica, en el lente, en la retina en diferenciación y finalmente en la cornea.

 El pax 6, actúa en las placodas ópticas antes de la formación del tubo neural. En este momento el ectodermo le indica de donde va a venir la luz y se predispone la formación de los fotorreceptores, pero entonces al formarse el tubo neural engloba las placodas y las invierte, de este modo da lugar a la retina invertida.

 A continuación de esta invasión la vesícula óptica entra en contacto con el ectodermo y comienza la formación del ojo bicameral.


[6]​[7]​[8]​[9]​[10]​

En humanos Pax-6 ha sido asignado al cromosoma 11p13 y consiste de 14 exones que constituyen ~ 22 Kb.[11]​



MUTACIONES DE Pax-6

Mutaciones homeóticas en Drosophila han permitido identificar muchos genes reguladores que especifican el plan corporal por medio del control de la polaridad antero-posterior, la identidad de segmentación, organogénesis y la identidad de células individuales. Este tipo de genes son conocidos como ¨master control genes¨, nombre asignado por Lewis para genes homeóticos del complejo bitorax. Un ejemplo de estos genes es Pax-6.[12]​[13]​[14]​[15]​[16]​


Se ha encontrado, que mutaciones heterocigóticas de Pax-6 en humanos conlleva a enfermedades como aniridia y anomalía de Peter, como también que, mutaciones en su homologo Smalleyes (Sey). En ratón causa ojos pequeños en heterocigocidad y es letal generando individuos carecientes de ojos y sin primordio nasal en el caso de mutación homocigótica. En Drosophila, un invertebrado, también se ha encontrado una mutación, ey, relacionada con ausencia de ojos y con una alta similitud con Sey y Pax-6, siendo genes ortólogos.[17]​

Otros experimentos, generando ganancia de función de Pax-6 en vertebrados han demostrado que Pax-6 es suficiente para el desarrollo del ojo, especialmente para la formación del lente, lo cual fue comprobado en ratón con mutación Sey, en los cuales no hay formación de lente.[18]​


A través de la investigación y mutagénesis realiza en el gen Pax-6, se ha evidenciado que Pax-6 no únicamente está involucrado en el desarrollo del ojo, sino que también se encontró que este se expresa en epitelio nasal, en regiones específicas del cerebro y en cordón nervios, además que está bastante implicado en el desarrollo de la corteza cerebral.[19]​


EVOLUCION DE PAX-6

Los ojos compuestos de insectos no son homólogos a los ojos en cámara de los vertebrados, y han evolucionado de forma independiente, pero se ha encontrado que los genes homólogos de Pax-6 tanto en insectos como en vertebrados son esenciales en la morfogénesis del ojo, por lo que Pax-6 podría ser considerado como un gen maestro de control universal para morfogénesis de ojo y evolución.[20]​

Para probar la hipótesis de Pax-6 como gen maestro de control se realizaron mutaciones de ganancia de función en Drosophila. Expresando Pax-6 en discos imaginales, diferentes al del disco ocular, por medio del sistema GAL-4 para llevar a cabo la expresión de Pax-6. Con lo anterior, fue posible inducir la formación de ojos ectópicos en patas, alas, alterios y antenas, siendo estos últimos funcionales. La formación de ojos ectópicos efectivamente apoya la hipótesis de Pax-6 como gen maestro de control. Pero esto se ha logrado no únicamente en invertebrados, la formación de lentes ectópicos en Xenopus, sugiere que que Pax-6 es un gen maestro de control no únicamente en invertebrados, sino, que también lo es para vertebrados.[21]​[22]​[23]​

Teniendo en cuenta lo anterior se procedió demostrar si Pax-6 era de carácter universal como controlador de morfogénesis del ojo. Para ello se expreso ectópicamente en Drosophila Pax-6 de ratón, induciéndose la formación de ojos compuestos ectópicos. Lo anterior, lleva a sugerir que Pax-6 tiene una función universal como gen regulador de morfogénesis del ojo. Las regiones codificantes para proteína de PAX-6 son bastante conservadas, al igual que algunas secuencias reguladoras en promotores y enhancers. Por lo tanto, los mecanismos de regulación de expresión ocular en ratón y Drosophila son conservados. La inclusión de la región enhancer del gen ey de Drosophila en promotores de Pax-6 de ratón induce la expresión de ojo y SNC, ha permitido evidenciar el carácter conservado del gen regulador Pax-6.[24]​[25]​[26]​ .

Pax-6 genuino ha sido aislado de mamíferos, anfibios, peces, anfioxos, erizo, calamar, nematodos, gusanos planos y planarias, Pax-6 aislado de calamr ha sido utilizado para expresar ojos ectópicos en Drosophila, lo cual ha sido exitoso, demostrando nuevamente la universalidad de este gen, así como, la alta correlación entre morfogénesis ocular y morfogénesis óptica, incluyendo ojos en plenaria, que son bastante primitivos.[27]​



SEGUNDO GEN Pax-6 EN Drosophila

árbol filogenético de los genes Pax de varios metazoa


Toy es un gen gemelo de Eyeless (ey), con mayor similutud con Pax-6 que ey, que se ha generado por duplicación durante la evolución de los insectos, lo cuales es sugerido por la presencia de esta duplicación únicamente dentro de los insectos holometábolos y además es soportado por análisis filogenético molecular. Este gen parálogo de ey se expresa más temprano que el anterior en regiones cerebrales del embrión, mientras que se expresan de igual manera en el disco ocular en desarrollo.[28]​ .


Experimentos genéticos y bioquímicos han demostrado que, tanto toy como ey, no presentan funciones redundantes y que toy actúa corriente arriba de ey. El gen toy regula el enhancer específico de ojo del gen ey en el embrión. Por lo tanto, toy es requerido para iniciar la expresión de ey en el embrión y actúa a través de este para activar el programa de desarrollo ocular.[29]​ .

En vertebrados la regulación de Pax-6 se da por autorregulación por medio de un loop de retroalimentación en el cual la proteína PAX-6 se une al enhancer en su propio gen y activa su transcripción. En Drosophila, después de la duplicación el loop de retroalimentación al parecer evolucionó en un loop heterocatalítico, en el cual los dos genes paralogos se regulan entre si, llevando a la integración de ey dentro de la cascada del desarrollo del ojo bajo el control de toy.[30]​

Referencias

  1. ↑ Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  2. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267.
  3. ↑ Okladnova, O., Syagailo, Y. V., Mössner, R., Riederer, P., Lesch, K. (1998). Regulation of PAX-6 gene transcription: alternate promoter usage in human brain Molecular Brain Research. Vol 60. 177-192
  4. ↑ Sötber, G., Syagailo, Y.V., Okladnova, O., Jungkunz, G., Knapp, M., Beckmann, H., and Lesch, K. (1999) Functional PAX-6 Gene-Linked Polymorphic Region:Potential Association with Paranoid Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry. Vol 45:1585-1591.
  5. ↑ Williams, S. C., Altmann, C. R., Chow, R. L., Hemmati-Brivanlou, A. & Lang, R. A. (1998) A highly conserved lens transcriptional control element from the Pax-6 gene Mechanisms of Development. Vol. 73. 225–229
  6. ↑ Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  7. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267.
  8. ↑ Okladnova, O., Syagailo, Y. V., Mössner, R., Riederer, P., Lesch, K. (1998). Regulation of PAX-6 gene transcription: alternate promoter usage in human brain Molecular Brain Research. Vol 60. 177-192
  9. ↑ Sötber, G., Syagailo, Y.V., Okladnova, O., Jungkunz, G., Knapp, M., Beckmann, H., and Lesch, K. (1999) Functional PAX-6 Gene-Linked Polymorphic Region:Potential Association with Paranoid Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry. Vol 45:1585-1591.
  10. ↑ Williams, S. C., Altmann, C. R., Chow, R. L., Hemmati-Brivanlou, A. & Lang, R. A. (1998) A highly conserved lens transcriptional control element from the Pax-6 gene Mechanisms of Development. Vol. 73. 225–229
  11. ↑ Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  12. ↑ Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  13. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  14. ↑ Okladnova, O., Syagailo, Y. V., Mössner, R., Riederer, P., Lesch, K. (1998). Regulation of PAX-6 gene transcription: alternate promoter usage in human brain Molecular Brain Research. Vol 60. 177-192
  15. ↑ Sötber, G., Syagailo, Y.V., Okladnova, O., Jungkunz, G., Knapp, M., Beckmann, H., and Lesch, K. (1999) Functional PAX-6 Gene-Linked Polymorphic Region:Potential Association with Paranoid Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry. Vol 45:1585-1591.
  16. ↑ Williams, S. C., Altmann, C. R., Chow, R. L., Hemmati-Brivanlou, A. & Lang, R. A. (1998) A highly conserved lens transcriptional control element from the Pax-6 gene Mechanisms of Development. Vol. 73. 225–229
  17. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  18. ↑ Williams, S. C., Altmann, C. R., Chow, R. L., Hemmati-Brivanlou, A. & Lang, R. A. (1998) A highly conserved lens transcriptional control element from the Pax-6 gene Mechanisms of Development. Vol. 73. 225–229
  19. ↑ Fukuda, T., Kawano H., Osumi, N., Eto, K. & Kawamura K. (2000) Histogenesis of the cerebral cortex in rat fetuses with a mutation in the Pax-6 gene Developmental Brain Research. Vol. 120: 65-75
  20. ↑ Walter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377
  21. ↑ Walter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377
  22. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  23. ↑ Czerny, T., Halder, G., Kloter, U., Souabni,*A., Gehring W.J., & Busslinger M. 1999. twin of eyeless, a Second Pax-6 Gene of Drosophila, Acts Upstream of eyeless in the Control of Eye Development. Molecular Cell, Vol. 3, 297–307.
  24. ↑ Walter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377
  25. ↑ Halder, G., Callaerts, P.& Gehring, W. J. (1995) Induction of Ectopic Eyes by Targeted Expression of the Eyeless Gen in Drosophila. Science. Vol.267
  26. ↑ Czerny, T., Halder, G., Kloter, U., Souabni,*A., Gehring W.J., & Busslinger M. 1999. twin of eyeless, a Second Pax-6 Gene of Drosophila, Acts Upstream of eyeless in the Control of Eye Development. Molecular Cell, Vol. 3, 297–307.
  27. ↑ Walter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377
  28. ↑ Czerny, T., Halder, G., Kloter, U., Souabni,*A., Gehring W.J., & Busslinger M. 1999. twin of eyeless, a Second Pax-6 Gene of Drosophila, Acts Upstream of eyeless in the Control of Eye Development. Molecular Cell, Vol. 3, 297–307.
  29. ↑ Czerny, T., Halder, G., Kloter, U., Souabni,*A., Gehring W.J., & Busslinger M. 1999. twin of eyeless, a Second Pax-6 Gene of Drosophila, Acts Upstream of eyeless in the Control of Eye Development. Molecular Cell, Vol. 3, 297–307.
  30. ↑ Walter J. Gehring, Kazuho Ikeo,. 1999 Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution, Trends in Genetics, Volume 15, Issue 9, 1 Pages 371-377

Bibliografía adicional

  • Jiha Kim, James D. Lauderdale. (2006) Analysis of Pax6 expression using a BAC transgene reveals the presence of a paired-less isoform of Pax6 in the eye and olfactory bulb. Developmental Biology. Vol. 292 486–505.
  • Karen B. Larsen, Melissa Lutterodt, Martin F. Rath, Morten Møller. (2009). Expression of the homeobox genes PAX6, OTX2, and OTX1 in the early human fetal retina. Int. J. Devl Neuroscience. Vol. 27 :485–492
  • Martin Collinson, Jane C. Quinn, Robert E. Hill, and John D. West. (2003)The roles of Pax6 in the cornea, retina, and olfactory epithelium of the developing mouse embryo. Developmental Biology Vol.255: 303–312.
  • M. Valeria Canto-Soler a, Ruben Adler. (2006) Optic cup and lens development requires Pax6 expression in the early optic vesicle during a narrow time window. Developmental Biology Vol.294:19–132.
  • Shunbin Xu, Mary E. Sunderland, Brenda L.K. Coles, Angela Kam, Tamara Holowacz, Ruth Ashery-Padan e, Till Marquardt f,g, Roderick R. McInnes a,d,h, Derek van der Kooy. (2007).The proliferation and expansion of retinal stem cells require functional Pax6. Developmental Biology. Vol. 304:713–721
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