Mioregulina
| Mioregulina | ||||
|---|---|---|---|---|
| Estructuras disponibles | ||||
| PDB | Buscar ortólogos: | |||
| Identificadores | ||||
| Nomenclatura |
Otros nombres Linc-RNA activator of myogenesis (Linc-RAM),
MLN | |||
| Identificadores externos | ||||
| Locus | Cr. 10 q21.2 | |||
| Estructura/Función proteica | ||||
| Tamaño | 46 (aminoácidos) | |||
| Peso molecular | 5.175 (Da) | |||
| Motivos | Hélice alfa | |||
| Ortólogos | ||||
| Especies |
| |||
| UniProt |
| |||
| Ubicación (UCSC) |
| |||
Introducción[editar]
La mioregulina (MRLN) es un micropéptido muscular miembro de la familia proteínas reguladoras (este grupo de proteínas forma parte de las proteínas transmembrana); concretamente, es una de las encargada de regular la actividad de las bombas de Ca(2+) en el aparato músculo esquelético.[1] Las proteínas transmembrana de un solo tramo recientemente descubiertas como MLN, Endoregulina (ELN), DWORF y algunas otras regulinas se unen a la bomba SERCA, este ensamblaje de micropéptidos en oligómeros será determinado por la disponibilidad y capacidad de oligomerización de los micropéptidos propiamente dichos. La expresión diferencial de los diversos micropéptidos, en este caso como MLN puede ajustar con precisión la función de las isoformas del transportador de iones a las necesidades de las células musculares y no musculares. Por lo tanto, las interacciones reguladoras péptido-transportador son relevantes para una variedad de disciplinas que incluyen cardiología, neurociencia y endocrinología.[2]
Experimentos con ratones knockout han demostrado un mejor manejo del Ca2+ dependiente de SERCA (Bomba ATPasas-Ca2+ del Retículo Sarcoplasmatico) y un mejor rendimiento en la actividad física. MLN desempeña un papel fundamental en la modulación de la homeostasis del Ca2+ en un modelo murino de miopatía de Duchenne.[3] Siendo la MLN un regulador novedoso de SERCA con propiedades funcionales únicas.
Estructura[editar]
La proteína Mioregulina tiene un tamaño de unos 46 aminoácidos, que forma complejos de heterodímeros con las bombas de Ca2+ lo que le permite regular el transporte en células musculares.[4] Su estructura se conforma en un plegamiento de la mayoría de aminoácidos conformando una hélice α (estructura secundaria).
La estructura y función es muy parecida a proteínas como la PLN (Fosfolambán) y la SLN (Sarcolipina). MLN se diferencia de ambas ya que tiene un residuo ácido, Asp35, en su dominio transmembrana. La posición del Asp35 en la membrana es inusual ya que los residuos cargados negativamente están en los flancos de los dominios hélices de la zona transmembrana y regularmente se encuentran en regiones transmembrana mayormente hidrófobas.[5]
Función[editar]
La mioregulina inhibe la actividad de una ATPasa en la membrana del retículo sarcoplásmico. Esta proteína transmembrana es llamada SERCA y la MLN disminuye la afinidad de la SERCA con el Ca2+ haciendo que la relajación y contracción muscular se vea modificada por la variación de Ca2+, siendo un regulador clave de la actividad del músculo.[1][6] El Ca2+ también participa como segundo mensajero en las vías de transducción de señales que controlan el crecimiento muscular.
El SERCA sirve como regulador central del rendimiento del músculo estriado y de las vías de señalización patológica que impulsan las enfermedades cardiovasculares y del músculo esquelético.
El aspartato que se presenta de los dominio hélice transmembrana cubre aproximadamente un 0,16 % y dada la ubicación inusual de su aparición se plantea la hipótesis de que este residuo ácido puede desempeñar un papel funcional único en la regulación de SERCA.[7]
Las simulaciones y experimentos complementarios muestran que la Asp35 controla la inhibición de SERCA ubicando una orientación ligada a MLN. Estos hallazgos plantean la cuestión de la ventaja funcional de que la MLN se encuentre en abundancia en la bicapa lipídica. Si hacemos referencia al concepto de memoria conformacional, explica que en ciertos casos la elección de las condiciones de un sustrato promueve estados conformaciones específicos a partir de los cuales se puede inhibir la actividad de SERCA.[8] Este efecto funcional está respaldado por estudios de espectroscopia que la afinidad de la MLN por SERCA es mayor que PLN y SLN.
La miorregulina tiene también un efecto directo sobre los niveles de calcio en las células musculares estriadas, activándose con el gen NR1D1.[9]
Localización[editar]
La MLN puede expresarse en localizaciones diversas. Durante la embriogénesis humana, se puede observar este micropéptido en el compartimento de miotomas de los somitas. En las etapas fetales y adultas la MLN se expresa con fuerza en todos los músculos esqueléticos y no es detectable en los músculos cardíacos ni en los lisos, a diferencia de las proteínas PLN y SLN. En los mioblastos y los miotubos también se pueden presentar transcripciones de MLN.
La localización de este micropéptido se descubrió mediante la utilización de ratones knockout y la utilización de tdTomato, una proteína de florescencia. Solamente se detectó esta proteína en el músculo esquelético y no en otros tejidos. También se demostró que la transcripción de MLN estaba ausente en el músculo esquelético de ratones MLN KO.
Pese a la importancia de esta proteína en la regulación de diferentes procesos musculares, su descubrimiento no fue fácil. Esta se encontraba en un ARN considerado como no codificante. No obstante, su alta conservación de secuencia en vertebrados y su estructura característica, similar a otros micropéptidos descubiertos anteriormente, hizo posible su identificación.[1]
Otras Utilidades[editar]
La MLN se ha identificado como un objetivo farmacológico de las drogas, en el retículo sarcoplasmático, que podría ser utilizado para la detección de drogas, pues se ha demostrado que el antagonismo de estos resulta en un rendimiento físico sustancialmente mejorado en los animales, lo que requiere el seguimiento de estrategias como la interferencia de ARN con respecto a estas sustancias.[10]
Referencias[editar]
- ↑ a b c Anderson, Douglas M.; Anderson, Kelly M.; Chang, Chi-Lun; Makarewich, Catherine A.; Nelson, Benjamin R.; McAnally, John R.; Kasaragod, Prasad; Shelton, John M.; Liou, Jen (12 de febrero de 2015). «A micropeptide encoded by a putative long noncoding RNA regulates muscle performance». Cell 160 (4): 595-606. ISSN 1097-4172. PMC 4356254. PMID 25640239. doi:10.1016/j.cell.2015.01.009. Consultado el 28 de octubre de 2023.
- ↑ Anderson, Douglas M.; Makarewich, Catherine A.; Anderson, Kelly M.; Shelton, John M.; Bezprozvannaya, Svetlana; Bassel-Duby, Rhonda; Olson, Eric N. (6 de diciembre de 2016). «Widespread control of calcium signaling by a family of SERCA-inhibiting micropeptides». Science Signaling 9 (457). ISSN 1945-0877. doi:10.1126/scisignal.aaj1460. Consultado el 29 de octubre de 2023.
- ↑ Boulinguiez, Alexis (22 de abril de 2021). «Rev-erb-α controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression: implications in Duchenne Muscular Dystrophy». dx.doi.org. Consultado el 28 de octubre de 2023.
- ↑ Singh, Deo R.; Dalton, Michael P.; Cho, Ellen E.; Pribadi, Marsha P.; Zak, Taylor J.; Šeflová, Jaroslava; Makarewich, Catherine A.; Olson, Eric N.; Robia, Seth L. (2019-11). «Newly Discovered Micropeptide Regulators of SERCA Form Oligomers but Bind to the Pump as Monomers». Journal of Molecular Biology 431 (22): 4429-4443. ISSN 0022-2836. doi:10.1016/j.jmb.2019.07.037. Consultado el 28 de octubre de 2023.
- ↑ Ismail, Nurzian; Hedman, Rickard; Schiller, Nina; von Heijne, Gunnar (23 de septiembre de 2012). «A biphasic pulling force acts on transmembrane helices during translocon-mediated membrane integration». Nature Structural & Molecular Biology 19 (10): 1018-1022. ISSN 1545-9993. doi:10.1038/nsmb.2376. Consultado el 28 de octubre de 2023.
- ↑ Weizmann Institute of Science. «GeneCards». Consultado el 21 de octubre de 2023.
- ↑ Baker, James Alexander; Wong, Wing-Cheong; Eisenhaber, Birgit; Warwicker, Jim; Eisenhaber, Frank (18 de agosto de 2017). «Erratum to: Charged residues next to transmembrane regions revisited: “Positive-inside rule” is complemented by the “negative inside depletion/outside enrichment rule”». BMC Biology 15 (1). ISSN 1741-7007. doi:10.1186/s12915-017-0410-6. Consultado el 28 de octubre de 2023.
- ↑ Smeazzetto, Serena; Armanious, Gareth P.; Moncelli, Maria Rosa; Bak, Jessi J.; Lemieux, M. Joanne; Young, Howard S.; Tadini-Buoninsegni, Francesco (2017-12). «Conformational memory in the association of the transmembrane protein phospholamban with the sarcoplasmic reticulum calcium pump SERCA». Journal of Biological Chemistry 292 (52): 21330-21339. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.m117.794453. Consultado el 29 de octubre de 2023.
- ↑ Boulinguiez, Alexis; Duhem, Christian; Mayeuf-Louchart, Alicia; Pourcet, Benoit; Sebti, Yasmine; Kondratska, Kateryna; Montel, Valérie; Delhaye, Stéphane et al. (8 de septiembre de 2022). «NR1D1 controls skeletal muscle calcium homeostasis through myoregulin repression». JCI Insight (en inglés) 7 (17). ISSN 0021-9738. doi:10.1172/jci.insight.153584. Consultado el 29 de octubre de 2023.
- ↑ Thevis, Mario; Schänzer, Wilhelm (15 de marzo de 2016). «Emerging drugs affecting skeletal muscle function and mitochondrial biogenesis - Potential implications for sports drug testing programs». Rapid communications in mass spectrometry: RCM 30 (5): 635-651. ISSN 1097-0231. PMID 26842585. doi:10.1002/rcm.7470. Consultado el 30 de octubre de 2023.