Diferencia entre revisiones de «Neurofibromina 1»
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Los estudios de mutaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 llevaron al descubrimiento del gen NF1. Las mutaciones de NF1 también causan leucemia mielomonocítica juvenil y síndrome de Watson. |
Los estudios de mutaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 llevaron al descubrimiento del gen NF1. Las mutaciones de NF1 también causan leucemia mielomonocítica juvenil y síndrome de Watson<ref>{{Cita publicación|url=https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-642-32864-0_20|título=Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics|apellidos=Klaus Scheffzek & Stefan Welti|nombre=Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics|fecha=15 de noviembre 2012|publicación=Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics|doi=10.1007/978-3-642-32864-0_20}}</ref>. |
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Revisión del 16:30 14 oct 2022
La Neurofibromina 1, NF1 es una proteína que contiene 2818 aminoácidos.
Funciona como supresor de tumores al reducir la actividad de Ras.
Estructura
Es una proteína que contiene 2818 aminoácidos, tiene un peso molecular de 320 kilodaltons (Kd), contiene una región central de aproximadamente 360, aminoácidos (aa).[1]
Dominios
Es una proteína multidominio que consiste en Dominio rico en cisteína-serina N-terminal (CSRD), un dominio central relacionado con GAP (GRD), que incluye un dominio de unión a tubulina (TBD) en su extremo N, seguido de un dominio de interacción de fosfolípidos y proteínas, SecPH , y un dominio C-terminal (CTD)[2]
Conformaciones
La neurofibromina tiene dos estados conformacionales , el estado abierto y el estado cerrado. los cambios conformacionales de la neurofibromina implican reordenamiento de los dominios.[3]El estado abierto de la neurofibromina tiene un protómero en una conformación abierta y el otro en una conformación cerrada.
Conformación abierta
El protómero en la conformación abierta permite la unión de Ras debido a la reorientación de los dominios GRD y Sec14-PH. En la conformación abierta, el sitio de unión al metal que se encuentra en la conformación cerrada se pierde debido a la separación del N-HEAT/ARM y el residuo de cisteína de los residuos de histidina que se encuentran en el enlazador GRD-Sec14-PH. La pérdida del sitio de unión al metal en uno de los monómeros permite que Ras se una al dominio relacionado con Gap debido a la pérdida del impedimento estérico.
Conformación cerrada
El estado cerrado de la neurofibromina tiene ambos protómeros en una conformación cerrada, lo que inhibe la unión de Ras al GRD de la neurofibromina debido a que el núcleo HEAT/ARM bloquea el GRD.
Isoformas
Se conocen cinco isoformas de neurofibromina (II, 3, 4, 9a y 10a-2) y estas isoformas se generan mediante la inclusión de exones de empalme alternativos (9a, 10a-2, 23a y 48a) que no alteran la pauta de lectura. Estas cinco isoformas se expresan en distintos tejidos y cada una se detecta mediante anticuerpos específicos.[4]
Gen
El gen NF1 se clonó en 1990 y su producto génico, la neurofibromina, se identificó en 1992. NF1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, posición q11.2 NF1 abarca más de 350 kb de ADN genómico y contiene 62 exones. 58 de estos exones son constitutivos y 4 muestran empalme alternativo (9a, 10a-2, 23a y 28a). La secuencia genómica comienza 4951 pb del sitio de inicio de la transcripción y 5334 pb del codón de inicio de la traducción, con una longitud de 5' UTR de 484 pb. La transcripción de NF1 ocurre en dirección centrómero-telómero, y genera un ARNm de 11 a 13 kb, con un marco de lectura abierto de, aproximadamente 9 kb.[5]
Expresión en células
El gen NF1 codifica para la proteina Neurofibromina 1, este gen se encuentra em el cromosoma 17 (humano).
La neurofibromina se encuentra principalmente en el citoplasma.[6] [7]Tiene una expresión alta en células de schwann.[8]
Función
La Neurofibromina 1 aumenta la tasa de hidrólisis de GTP de Ras y actúa como un supresor de tumores al reducir la actividad de Ras.
Cuando se ensambla el complejo Ras-Nf1, el Ras activo se une al surco presente en el dominio catalítico de la neurofibrina. Esta unión ocurre a través de las regiones I y II del interruptor Ras y los dedos de arginina presentes en la neurofibrina[6]. La interacción entre Ras y la neurofibrina da como resultado la hidrólisis de GTP a GDP estimulada por GAP[6]. Este proceso se basa en la estabilización de residuos en las regiones interruptor I y interruptor II de Ras, lo que lleva a la confirmación requerida para que Ras adquiera la función enzimática. Esta interacción entre Ras y la neurofibromina también requiere la estabilización del estado de transición para la hidrólisis del GDP, que se logra mediante la inserción de dedos de arginina cargados positivamente en el sitio activo de Ras. Esto neutraliza la carga negativa presente en el GTP durante la transferencia de fosfato[6]. La neurofibrina inactiva Ras al hidrolizar GTP a GDP, lo que regula a la baja la vía Ras, que controla la expresión de genes involucrados en la apoptosis, el ciclo celular, la diferenciación celular o la migración[6].
Además, la neurofibromina interactúa con CASK a través del sindecano. Esto sugiere que la neurofibromina juega un papel impòrtante en el transporte de las subunidades del receptor NMDA a las sinapsis en sus membranas. También se sabe que la neurofibrina está involucrada en la vía sináptica ATP-PKA-cAMP mediante la regulación de la adenilato ciclasa. También se cree que se une a la caveolina 1, una proteína que regula p21ras, PKC y factores de respuesta del crecimiento[6].
Significación clínica
Los estudios de mutaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 llevaron al descubrimiento del gen NF1. Las mutaciones de NF1 también causan leucemia mielomonocítica juvenil y síndrome de Watson[9].
Referencias
- ↑ Kweh, Frederick; Zheng, Min; Kurenova, Elena; Wallace, Margaret; Golubovskaya, Vita; Cance, William G. (2009-11). «Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase: FOCAL ADHESION INTERACTS WITH NEUROFIBROMIN». Molecular Carcinogenesis (en inglés) 48 (11): 1005-1017. doi:10.1002/mc.20552. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ Bergoug, Mohammed; Doudeau, Michel; Godin, Fabienne; Mosrin, Christine; Vallée, Béatrice; Bénédetti, Hélène (27 de octubre de 2020). «Neurofibromin Structure, Functions and Regulation». Cells 9 (11): 2365. ISSN 2073-4409. PMC 7692384. PMID 33121128. doi:10.3390/cells9112365. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ Naschberger, Andreas; Baradaran, Rozbeh; Rupp, Bernhard; Carroni, Marta (2021-11). «The structure of neurofibromin isoform 2 reveals different functional states». Nature (en inglés) 599 (7884): 315-319. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/s41586-021-04024-x. Consultado el 13 de octubre de 2022.
- ↑ Trovó-Marqui, AB; Tajara, EH (23 de junio de 2006). «Neurofibromin: a general outlook». Clinical Genetics 70 (1): 1-13. ISSN 0009-9163. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ Gómez, Martha; Batista, Oriana (2015-10). «Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y su diagnóstico molecular como estrategia del diagnóstico diferencial y a edades tempranas». Revista médica de Chile 143 (10): 1320-1330. ISSN 0034-9887. doi:10.4067/S0034-98872015001000011. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ a b c d e f Trovó-Marqui, A. B.; Tajara, E. H. (2006-07). «Neurofibromin: a general outlook». Clinical Genetics 70 (1): 1-13. ISSN 0009-9163. PMID 16813595. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ Fernández Venegas, Sol; Della Giovanna, Patricia (2009). «Neurofibromina: qué hay de nuevo». Arch. argent. dermatol: 245-249. Consultado el 12 de octubre de 2022.
- ↑ Schwann Cell Preparation from Single Mouse Embryos: Analyses of Neurofibromin Function in Schwann Cells https://www-sciencedirect-com.sire.ub.edu/science/article/pii/S0076687905070035
- ↑ Klaus Scheffzek & Stefan Welti, Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics (15 de noviembre de 2012). «Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics». Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_20.