Gen INPP5E

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Gen INPP5E
Bases de datos
NCBI
OMIM
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    • KEGG
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    • BGEE
  • BGEE
    • Sinónimos
    CPD4, CORS1, JBTS1, MORMS, PPI5PIV
    locus
    9q34.3
    Identificadores Externos
    NCBI: NC_000009.12
    OMIM: 613037
    HGNC: 21474
    UniProt: Q9NRR6
    BRENDA: EC 3.1.3.56
    KEGG: K20278
    Estructuras Disponibles
    NCBI Buscar ortólogos: * NCBI
    Organismos con Genes Ortólogos
    Mus musculus (ratón)
    Rattus norvegicus (rata)
  • NC_005102.4
    • Danio rerio (pez cebra)
  • NC_007116.7
    • Bos taurus (vaca/toro)
  • NC_037338.1
    • Anabas testudineus (perca trepadora)
  • NW_020536017.1
    • Macaca mulatta (macaco Rhesus)
  • NC_027907.1
    • Pan troglodytes (chimpancé)
  • NC_036888.1
    • [editar datos en Wikidata]

    El gen INPP5E, también conocido como CPD4, CORS1, JBTS1, MORMS o PPI5PIV, está localizado en el brazo corto del cromosoma 9, en el locus 9q34.3 en humanos y codifica para la enzima de 72kDa, inositol polifosfato-5-fosfatasa. Esta proteína pertenece a la familia de Fosfoinositol Fosfatasas, las cuales son enzimas que catalizan la hidrólisis de grupos fosfato del inositol y se clasifican en 4 grupos en función de su especificidad de sustrato. Esta enzima particular pertenece al grupo IV debido a su preferencia por el fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PtdIns (3,4,5) P3)[1]​ y es producida en respuesta a diversos factores de crecimiento tales como PDGF.

    Esta enzima, caracterizada por su función molecular como una hidrolasa, cuya localización intracelular es en la membrana que recubre a la pila del Aparato de Golgi, el citoplasma y el axonema de los cilios, está involucrada en procesos biológicos como el metabolismo de lípidos.

    La presencia de esta proteína es controlada de forma estricta mediante su inactivación por fosfatasas y quinasas.

    Mapeo del Gen[editar]

    El gen INPP5E se localiza en el locus 9q34.3,[2]​ se sabe que se sobrelapa con el gen PMPCA (613036) y se transcribe en la dirección opuesta.

    Expresión del Gen[editar]

    La proteína contiene un dominio N-terminal rico en prolina con 13 motivos PxxP, seguido por un dominio proteico putativo de activación de inmunorreceptores (ITAM), 2 dominios críticos de 5-fosfatasa y una señal putativa de farnesilación C-terminal. También se puede identificar una variante que codifica una proteína que carece de una secuencia de 34 aminoácidos que cubre el dominio putativo de ITAM.[1]​

    En humanos se ha detectado una transcripción principal de 3,6 kb en todos los tejidos examinados, con la expresión más alta en cerebro, corazón, bazo, páncreas y testículo; se detectan transcripciones adicionales de 4,9 y 9,5 kb, predominantemente en testículos. Se ha detectado que la enzima inositol polifosfato-5-fosfatasa tiene una masa molecular aparente de 68 kD en cerebro humano, pero no en hígado, bazo o riñón.[1]​

    Por otro lado, en tejidos de ratón muestra la expresión más alta en testículos, corazón y cerebro, con una menor expresión en el timo y el pulmón, y muy poca expresión en el riñón, el bazo y el hígado.[3]​

    (Ver tabla.- Expresión del gen: Tejidos donde se expresa)

    Expresión del gen: Tejidos en donde se Expresa
    Capa pigmentada de la retina

    Etapa humana de 65-79 años y de 80 años o más.

    Vermis cerebelar

    Etapa humana de 65-79 años.

    Endometrio

    Etapa humana de 25-44 años y de 65-79 años (en mujeres).

    Testículo derecho

    Etapa humana de 25-44 años (en hombres).

    Ápex del corazón

    Etapa embrionaria tardía,etapa infantil,etapa humana de 25-44 años, de 65-79 años y de 80 años o más.

    Clasificación de la enzima[editar]

    Número C.E. (número de comisión enzimática): 3.1.3.56

    3. Hidrolasas

    3.1 Actúa en enláces tipo éster

    3.1.3 Hidrolasas de monoéster fosfórico

    3.1.3.56 fosfoinositol 5-fosfatasas[1]​

    Funciones enzimáticas[editar]

    Presenta diversas funciones dentro de la membrana como la comunicación, la estructura y el transporte a través de la misma, participa en la transducción de señal de ligandos que se unen a receptores celulares (actuando como segundo mensajero), ayuda en el transporte vesicular[2]​ y tiene funciones en el citoesqueleto.[4]​

    Reacción catalizada por la inositol polifosfato-5-fosfatasa (1)

    Reacciones químicas que cataliza[editar]

    1. 1-fosfatidil-1D-mio-inositol 4,5-bisfosfato + H2O = 1-fosfatidil-1D-mio-inositol 4-fosfato + fosfato.
    2. 1D-mio-inositol 1,3,4,5-tetracisfosfato + H2O = 1D-mio-inositol 1,3,4-trisfosfato +fosfato.

    Regulación de cilios y ciliopatías[editar]

    La enzima controla la cantidad de 2-fosfoinosítidos (PtdInsPs, por su abreviatura en el inglés) que hay en la superficie celular y en otras superficies membranosas internas de la célula. Estos son lípidos que miden procesos celulares en organismos eucariontes, como la regulación mediante el reclutamiento y la activación de múltiples proteínas efectoras de unión a lípidos.

    Reacción química catalizada por la inositol polifosfato-5-fosfatasa (2)

    La regulación precisa temporal y espacial de las señales de fosfoinosítidos por las actividades coordinadas de las fosfoinositidinasasas y fosfatasas es esencial para la homeostasis y el desarrollo. Se ha reportado que INPP5E tiene un rol esencial en el control del crecimiento de cilios y que su deficiencia esta realacionada con el desarrollo de desórdenes multiorgánicos asociados con defectos estructurales del cilio primario.[5]​

    Se ha planteado la hipótesis de que las proteínas PDE6D, CEP164 y ARL13B median pasos secuenciales al dirigir INPP5E a las membranas ciliares para la formación de cilios.[6]​

    Mecanismos regulatorios de esta enzima[editar]

    Componentes que regulan la reacción (por activación o inhibición) de esta enzima:

    La enzima se encuentra activa en presencia de octil-glucósido o Triton X-100, pero está completamente inhibida en presencia de CTAB (Bromuro de hexadeciltrimetilamonio).[1]​

    Interacciones[editar]

    La enzima inositol polifosfato-5-fosfatasa ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

    1. * PDE6D (requerida para la dirección ciliar normal de proteínas objetivo farnesiladas, como INPP5E); esto es importante para una ubicación normal en cilios.[7]​
    2. * PLEKHA7[8]​
    3. * RASAL2[8]​
    4. * LIMA1[8]​
    5. * MAGI1[8]​
    6. * KIAA1804[8]​
    Inositol Polifosfato-5-Fosfatasa
    Estructuras disponibles
    PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
    Identificadores
    Símbolos INPP5E (HGNC: 21474) CPD4; CORS1; JBTS1; MORMS; PPI5PIV
    Identificadores
    externos
    Locus Cr. 9 q34.3
    [editar datos en Wikidata]

    Relevancia clínica[editar]

    Las mutaciones en el gen INPP5E y en el gen OCRL (que también codifica para la enzima inositol polifosfato-5-fosfatasa) son causantes de síndromes cerebro-renales: Síndrome de Joubert[9]​ y Síndrome de Lowe. El gen INPP5E junto con OCRL exhiben especificidad de sustrato de fosfoinositida superpuesta y localización subcelular, incluida una asociación con los cilios primarios.

    El síndrome de Joubert (SJ) se caracteriza por una malformación congénita en el tronco cerebral y una agenesia o hipoplasia del vermis cerebeloso, que pueden provocar: problemas respiratorios, nistagmo, hipotonía, ataxia y retraso del desarrollo motor. La transmisión es de tipo autosómica recesiva, lo que quiere decir que para tener este síndrome, es necesario tener ambos alelos recesivos y su prevalencia se estima en alrededor de 1/100.000.[10]​

    El síndrome de Lowe, también conocido como el síndrome óculo-cerebro-renal (OCRL) es una condición genética rara que causa impedimentos físicos y médicos, algunos de éstos son: cataratas en los ojos en recién nacidos, tono muscular disminuido (hipotonía), desarrollo motor retrasado, problemas con los riñones que pierden substancias por la orina (acidosis tubular renal, tubulopatía), estatura baja, entre otros.

    Véase también[editar]

    Referencias[editar]

    1. ↑ a b c d e Kisseleva, Marina V.; Wilson, Monita P.; Majerus, Philip W. (30 de junio de 2000). «The Isolation and Characterization of a cDNA Encoding Phospholipid-specific Inositol Polyphosphate 5-Phosphatase». Journal of Biological Chemistry (en inglés) 275 (26): 20110-20116. ISSN 0021-9258. PMID 10764818. doi:10.1074/jbc.M910119199. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    2. ↑ a b Kong, Anne M.; Speed, Caroline J.; O'Malley, Cindy J.; Layton, Meredith J.; Meehan, Terri; Loveland, Kate L.; Cheema, Surindar; Ooms, Lisa M. et al. (4 de agosto de 2000). «Cloning and Characterization of a 72-kDa Inositol-polyphosphate 5-Phosphatase Localized to the Golgi Network». Journal of Biological Chemistry (en inglés) 275 (31): 24052-24064. ISSN 0021-9258. PMID 10806194. doi:10.1074/jbc.M000874200. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    3. ↑ Jacoby, Monique; Cox, James J; Gayral, Stéphanie; Hampshire, Daniel J; Ayub, Mohammed; Blockmans, Marianne; Pernot, Eileen; Kisseleva, Marina V et al. (9 de agosto de 2009). «INPP5E mutations cause primary cilium signaling defects, ciliary instability and ciliopathies in human and mouse». Nature Genetics (en inglés) 41 (9): 1027-1031. ISSN 1061-4036. doi:10.1038/ng.427. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    4. ↑ Jin, Jing; Smith, F.Donelson; Stark, Chris; Wells, Clark D.; Fawcett, James P.; Kulkarni, Sarang; Metalnikov, Pavel; O'Donnell, Paul et al. (2004-08). «Proteomic, Functional, and Domain-Based Analysis of In Vivo 14-3-3 Binding Proteins Involved in Cytoskeletal Regulation and Cellular Organization». Current Biology 14 (16): 1436-1450. ISSN 0960-9822. doi:10.1016/j.cub.2004.07.051. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
    5. ↑ Conduit, Sarah E.; Dyson, Jennifer M.; Mitchell, Christina A. (21 de julio de 2012). «Inositol polyphosphate 5-phosphatases; new players in the regulation of cilia and ciliopathies». FEBS Letters (en inglés) 586 (18): 2846-2857. ISSN 0014-5793. doi:10.1016/j.febslet.2012.07.037. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    6. ↑ Humbert, Melissa C.; Weihbrecht, Katie; Searby, Charles C.; Li, Yalan; Pope, Robert M.; Sheffield, Val C.; Seo, Seongjin (27 de noviembre de 2012). «ARL13B, PDE6D, and CEP164 form a functional network for INPP5E ciliary targeting». Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 109 (48): 19691-19696. ISSN 0027-8424. PMID 23150559. doi:10.1073/pnas.1210916109. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    7. ↑ Thomas, Sophie; Wright, Kevin J.; Le Corre, Stéphanie; Micalizzi, Alessia; Romani, Marta; Abhyankar, Avinash; Saada, Julien; Perrault, Isabelle et al. (2014-1). «A homozygous PDE6D mutation in Joubert syndrome impairs targeting of farnesylated INPP5E protein to the primary cilium». Human Mutation 35 (1): 137-146. ISSN 1098-1004. PMID 24166846. doi:10.1002/humu.22470. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    8. ↑ a b c d e Boldt, Karsten; van Reeuwijk, Jeroen; Lu, Qianhao; Koutroumpas, Konstantinos; Nguyen, Thanh-Minh T.; Texier, Yves; van Beersum, Sylvia E. C.; Horn, Nicola et al. (05 13, 2016). «An organelle-specific protein landscape identifies novel diseases and molecular mechanisms». Nature Communications 7: 11491. ISSN 2041-1723. PMID 27173435. doi:10.1038/ncomms11491. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
    9. ↑ Bielas, Stephanie L; Silhavy, Jennifer L; Brancati, Francesco; Kisseleva, Marina V; Al-Gazali, Lihadh; Sztriha, Laszlo; Bayoumi, Riad A; Zaki, Maha S et al. (9 de agosto de 2009). «Mutations in INPP5E, encoding inositol polyphosphate-5-phosphatase E, link phosphatidyl inositol signaling to the ciliopathies». Nature Genetics (en inglés) 41 (9): 1032-1036. ISSN 1061-4036. PMID 19668216. doi:10.1038/ng.423. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
    10. ↑ Brancati, Francesco; Dallapiccola, Bruno; Valente, Enza (2010). «Joubert Syndrome and related disorders». Orphanet Journal of Rare Diseases (en inglés) 5 (1): 20. ISSN 1750-1172. PMID 20615230. doi:10.1186/1750-1172-5-20. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 

    Enlaces externos[editar]

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