Regulación de la expresión génica

La regulación genética comprende todos aquellos procesos que afectan la acción del gen a nivel de traducción o transcripción, regulando los productos funcionales de un gen.

Modificación química y estructural del ADN o la cromatina

Todas estas modificaciones a nivel del genoma tienen en común que su mecanismo de acción se basan en un control del acceso que tienen las RNA polimerasas al DNA. Este tipo de control de la expresión génica es conocido también como control epigenético.

Descondensación de la cromatina

Para que los enzimas encargados de la transcripción puedan realizar su función sobre unos genes, es necesario que la cromatina esté descondensada y los promotores de estos genes no se encuentren embebidos en una superestructura cromatínica. Las evidencias de que el DNA que está siendo transcrito activamente se encuentra descondensado nos las provee un experimento en el que el DNA de un núcleo es digerido con bajas concentraciones de DNasaI.

Podemos comprobar mediante esta digestión, que las regiones degradadas en distintos tipos celulares no coinciden, debido a que los distintos tipos celulares expresan genes distintos, es decir, presentarán genes que expresan en común, y genes que sólo expresa uno de los dos tipos celulares.

Además, la metilación de DNA juega un importante papel en la impronta genómica

Metilación del DNA

La metilación del DNA consiste en la adición de un grupo metilo a moléculas de citosina, y está relacionada con la silenciación de genes. Este fenómeno tiene una gran importancia en la regulación de la expresión génica en la mayoría de los vertebrados. Los residuos de citosina metilados tienden a acumularse en regiones cercanas al extremo 5' de los genes, donde se suelen situar las regiones promotoras. La metilación de bases puede conllevar que se impida el reconocimiento de los promotores por las polimerasas, o que induzca la unión de enzimas encargados de la condensación de esa región de la cromatina, lo que puede traducirse en una silenciación de un gen concreto, o de toda una región de DNA.

Las proteínas metiltransferasas metilan citosinas que suelen estar situadas en secuencias 5'-CG-3'. También se encuentran metiladas las secuencias complementarias a estas 3'-GC-5'. Además, tras la replicación, el DNA de la cadena de nueva síntesis, es metilado según los patrones de metilación de la cadena molde. De esta forma, las modificaciones a nivel de la expresión génica pueden ser transmitidas de una generación celular a la siguiente.

Se ha comprobado con gemelos idénticos, que los patrones de metilación no se transmiten sólo por herencia, sino que el medio también influye en esto.

Modificaciones en histonas y proteínas asociadas al DNA

Las moléculas de Histonas presentan una región que sobresale de la estructura, y que es usada como objetivo para la adición de grupos metilo, acetilo o fosfato. Las distintas combinaciones de grupos añadidos a las histonas, son leídas de diferente manera por otras proteínas, que se encargan de condensar o descondensar la estructura hasta el nivel de empaquetamiento necesario. Esto es lo que se conoce como Código de histonas.

Modificación del genoma por deleción y amplificación

A pesar de las evidencias de los primeros experimentos mostraron que todas las células de un organismo eucariota pluricelular presentaban el mismo genoma, existen excepciones en las que diferentes tipos celulares presentan diferente genoma.

Uno de ellos, el más conocido, es el caso de los eritrocitos (glóbulos rojos) de mamífero, que al llegar a una cierta concentración de hemoglobina en su interior, expulsan su núcleo completo. Otro ejemplo de deleciones en el genoma de un organismo según el tipo celular, es el de los copépodos. En el desarrollo embrionario de este grupo de invertebrados, las células eliminan regiones de su genoma que no van a utilizar al diferenciarse. Esto sucede en la mayoría de las células de estos organismos, excepto en aquellas que están destinadas a llegar a ser gametos.

Además de la eliminación de regiones genómicas que no van a ser útiles, algunos tipos celulares de algunos organismos son capaces de amplificar regiones cuyo producto génico va a ser requerido en grandes cantidades. Un ejemplo clásico de amplificación de regiones del genoma es el de los genes encargados del rRNA de la rana Xenopus laevis. En el genoma haploide de esta especie existen alrededor de unas 500 copias de los genes responsables del rRNA. Sin embargo, durante la oogénesis, esta cifra multiplica, llegando a alcanzarse en el oocito maduro alrededor de dos millones de copias de los genes del rRNA.

Reorganización del genoma

Se trata de un mecanismo poco frecuente en el que segmentos del genoma cambian de localización en el genoma.

Uno de los ejemplos de este tipo de regulación epigenética lo encontramos en la selección del tipo "sexual" ("a" y "α" en las levaduras. La reproducción sexual en levaduras se produce cuando se juntan dos células haploides de distinto tipo. Las células haploides portan los genes para ambos tipos a y α, pero sólo expresan el fenotipo de aquel que se encuentra en una región llamada MAT locus. Lo que sucede es que realizan copias de los genes HMLα y HMRa según la situación y estas nuevas copias se insertan en el MAT locus, tras eliminarse la copia del gen que hubiese antes ahí.

HMLα y HMRa son genes codificadores de factores de transcripción que inducen la expresión del fenotipo α o a, respectivamente. De esta forma cada célula porta los genes para los dos fenotipos, pero sólo se expresarán los que tengan una copia del gen de sus respectivos factores de transcripción en el interior del MAT locus.

Otro caso es el de la creación de anticuerpos por parte de los linfocitos de vertebrados. En los vertebrados se produce gran cantidad de tipos de anticuerpos. Esto se consigue, gracias a una reordenación, durante el desarrollo de los linfocitos, de los segmentos del DNA que codifican para alguna subunidad de los anticuerpos. Por ejemplo, en el caso de las cadenas pesadas de los anticuerpos, éstas están formadas por por un segmento variable V, otro D y otro J, además de un segmento C que es siempre constante. En el DNA genómico, existen genes para varios tipos de segmentos V, D y J. Durante su desarrollo hasta linfocitos, estas regiones se reorganizarán aleatoriamente, de forma que quedarán agrupados un V, un D y un J, dando lugar a la cadena pesada en cuestión.

Gracias a esto se pueden producir unas 24 000 cadenas pesadas de anticuerpo diferentes. Si a esto añadimos que la cadena ligera presenta una variabilidad ligeramente menor, nos encontramos con una cantidad enorme de anticuerpos diferentes.

Modificación postranscripcional

La modificación postranscripcional sucede cuando un precursor ARNm madura en ARNm durante la síntesis de proteínas. Ocurre en 3 pasos: en el primero es el precursor con una gran variedad de proteínas y se modifica por poliadenilacion; en el segundo paso se le agrega a la cadena de precursor un fragmento de cadena que promueve la asociación de proteínas; en el tercer paso se retiran los intrones (partes no útiles para la síntesis proteica), dejando los exones (fragmentos activos par la síntesis proteica) para formar la molécula de ARNm.

1. Procedimiento del pre-mRNA eucarionte: Las células eucariontes convierten el transcripto primario inicial sintetizado por el RNA polimerasa II en un mRNA funcional. Tres eventos principales tienen lugar durante el proceso:

• Formación del casquete 5’: Las moléculas de RNA nacientes producidas por el RNA pol II alcanzan una longitud de 25-30 nucleótidos, se añaden a sus extremos 5’ la 7-metilguanosina. En este paso, el RNA es catalizado por una enzima dimérica formadora del casquete, la cual se asocia con el dominio carboxiloterminal (CTD) de la RNA pol II. Por dicha enzima formadora del casquete no se une el RNA con la pol I o pol III que no contienen un CTD, con lo que la formación del casquete es específica de los transcriptos producidos por la RNA pol II.
• Corte / poliadenilación 3’: El corte y poliadenilación 3’ de los pre-mRNA están estrechamente acoplados.El ensamblaje del gran complejo corte/ poliadenilación multiproteico alrededor de la señal poli (A) rica en AU en un pre-mRNA es análogo en muchos aspectos a la formación del complejo de preiniciación de la transcripción en la caja TATA rica en AT de una molécula de DNA molde. Los complejos multiprotéicos se ensamblan cooperativamente a travéz de una red de interacciones de ácido nucléico-proteína y proteína-proteína.
• Corte y empalme del RNA: El corte y empalme del RNA se produce en secuencias conservadas cortas de los pre-mRNA mediante dos reacciones de transesterificación.

El proceso tiene lugar en el núcleo a medida que el precursor del mRNA naciente se transcribe y el mRNA funcional producido es transportado al citoplasma.

Modificación postraduccional

Es la modificación química de una proteína después de su traducción. Se puede transformar la estructura de la proteína, adicionándole un grupo funcional (acetato, lípido, carbohidrato, fosfato) o cambiar la naturaleza de sus aminoácidos, o cambiar su estructura por puentes bisulfuro, o romperla en dos por acción de una enzima. Existen otras formas para modificar una proteína, como la fosforilación, que sirven para controlar el comportamiento de una proteína (como activar o inhibir una enzima).

Referencias

• Pierce, B.A. 2010. Genética. Un enfoque conceptual. 3ª edición. Editorial Médica Panamericana.
• Becker, W.M. Kleinsmith, L.J. Hardin, J. & Bertoni,G.P. (2009) The World of the Cell (17th edition). Pearson Education, Inc.