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Estructura tridimensional de la proteína α-sarcina (PDB: 1DE3), ribotoxina fúngica producida por el hongo *Aspergillus giganteus*.

Las ribotoxinas fúngicas son un grupo de ribonucleasas (RNasas) extracelulares secretadas por hongos ^[1]^[2]. Su característica más notable es su insólita especificidad. Inactivan de forma eficaz los ribosomas al cortar un único enlace fosfodiester del rRNA que se encuentra dentro de una secuencia conservada de forma universal ^[3]^[4]. Este corte conduce a la muerte celular por apoptosis ^[5]. Sin embargo, y dado que son proteínas extracelulares, primero deben entrar en las células que constituyen su diana para ejercer su acción citotóxica. Esta entrada constituye el paso limitante de su acción. No se ha encontrado un receptor proteico, así que para penetrar en las células deben aprovechar cambios de permeabilidad y de las propiedades biofísicas de las membranas, producidos por fenómenos como la transformación tumoral, o una infección viral. Esto explica por qué la α-sarcina, el miembro más representativo del grupo, fue descubierto originalmente como un agente antitumoral ^[6]. Desafortunadamente, resultó no ser tan seguro como era deseable y su investigación en este campo fue temporalmente abandonada. Uno de los factores determinantes en este proceso de entrada en las células parece ser su capacidad para interaccionar con fosfolípidos cuya cabeza polar muestre carga eléctrica negativa de forma neta ^[7]. Hoy se sabe, que las ribotoxinas constituyen una amplia familia, producidas por muchos tipos de hongos, con unas características comunes que las convierten en candidatos óptimos para ser empleadas con fines biotecnológicos, como el control de plagas, y para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer en forma de inmunotoxinas ^[1]^[8]^[9].

Distribución

Se han detectado ribotoxinas en muchos hongos diferentes ^[10], incluyendo especies entomopatógenas ^[11]^[12] y comestibles ^[13], pero hasta ahora sólo se ha resuelto la estructura tridimensional de tres de ellas: la α-sarcina ^[14], la restrictocina ^[15] y la hirsutellina A (HtA) ^[16]. Las dos primeras, producidas por Aspergillus giganteus y Aspergillus restrictus, respectivamente, son prácticamente idénticas. HtA, producida por el hongo entomopatógeno Hirsutella thompsonii, es de mucho menor tamaño y sólo muestra un 25% de la identidad de secuencia con las otras ribotoxinas mayores. Aun así, conserva todas las características funcionales de la familia. Se conoce una segunda ribotoxina similar a la HtA, la anisoplina (muestran un 70% de identidad de secuencia). La produce el hongo Metarhizium anisopliae, otro patógeno de insectos^[12].

Características estructurales

Todas las ribotoxinas conocidas son proteínas de entre 130 y 150 aminoácidos que comparten al menos dos elementos diferentes de estructura secundaria ordenada: una lámina β, donde se encuentra su centro activo, y una corta hélice α. Una disposición estructural muy parecida a la de otras RNasas extracelulares fúngicas, que no son tóxicas, y que constituyen una familia cuyo representante mejor conocido es la RNasa T1 de Aspergillus oryzae ^[17]. Esto explica por qué las ribotoxinas se consideran como los representantes tóxicos del grupo. La observación de sus estructuras tridimensionales explica sus diferencias funcionales en términos de toxicidad, ya que las ribotoxinas presentan largos bucles no ordenados, cargados positivamente, que son mucho más cortos, y cargados negativamente, en sus “parientes” no tóxicos. Son estos lazos de las ribotoxinas los responsables de reconocer los fosfolípidos ácidos, con carga negativa, que facilitan su entrada en las células, y también los determinantes específicos de los ribosomas que les permiten reconocerlos y producir inactivación ^[18]^[19]^[20].

Mecanismo enzimático

Las ribotoxinas cortan el RNA siguiendo un mecanismo ácido-base general compartido por todas las RNasas fúngicas extracelulares caracterizadas hasta ahora, tóxicas o no. Utilizando dinucleósidos, como el GpA, por ejemplo, se ha demostrado que la rotura del enlace fosfodiester 3′-5′ de este sustrato tiene lugar a través de la formación de un intermedio cíclico que se convierte en el correspondiente derivado 3′-monofosfato, como producto final de la reacción. En definitiva, se trata de una reacción de transfosforilación, seguida de la hidrólisis del mencionado intermedio cíclico. Por este motivo, se dice que son RNasas ciclantes ^[17]^[21].

El lazo de sarcina/ricina (SRL)

Las ribotoxinas cortan específicamente un único enlace fosfodiester dentro de la mencionada secuencia conservada. Es un segmento de rRNA que adopta una estructura de bucle y se localiza en una estructura ribosomal conocida como SRL (Sarcin-Ricin Loop), precisamente por ser la diana de la α-sarcina y de la ricina. Esta es el representante mejor conocido de la familia de proteínas inactivadoras de ribosomas (RIP)^[22]. Estas RIP son también proteínas tóxicas altamente especializadas, producidas por plantas y hongos que inactivan los ribosomas actuando, en este caso, como N-glicosidasas. Su diana se encuentra en la misma estructura singular del rRNA que atacan las ribotoxinas ^[23]^[24]. Depurinan también un único nucleótido, contiguo al enlace fosfodiester que constituye la diana de las ribotoxinas, produciendo idéntico efecto inactivador del ribosoma. Obviamente, según este criterio, las ribotoxinas también son RIPs. Sin embargo, hay un consenso bastante general para emplear este nombre sólo para las N-glicosidasas de plantas, mientras que el término ribotoxinas se refiere únicamente a las RNasas fúngicas tóxicas.

En ambos casos, tanto bajo el efecto de las ribotoxinas como de las RIPS, se produce la inactivación completa del ribosoma porque el bucle SRL queda inhabilitado para interaccionar con los factores de elongación de la traducción^[25]. En E. coli se ha determinado con precisión que la unión del factor de elongación G (EF-G) es el evento más perturbado por su acción catalítica^[26].

La superficie de las ribotoxinas, cargada positivamente, les permite establecer interacciones electrostáticas favorables entre los residuos de su centro activo y el rRNA, que explican que puedan llevar a cabo ese reconocimiento tan altamente específico del SRL ^[19]^[20]^[27].

El papel de las membranas biológicas

La toxicidad de las ribotoxinas resulta de la combinación de su actividad catalítica específica y de su capacidad para cruzar las membranas lipídicas. Dado que no se ha encontrado ningún receptor proteico, es la composición lipídica de estas membranas un factor determinante de su actividad citotóxica. Usando sistemas modelos de fosfolípidos se ha demostrado que la α-sarcina es capaz de unirse a vesículas de lípidos enriquecidas en fosfolípidos ácidos, promoviendo su agregación. Un evento que conduce a su fusión y a una alteración de su permeabilidad ^[7]^[28]. Todo ello permite que la proteína se pueda translocar a través de ciertas bicapas lipídicas en ausencia de cualquier otro componente proteico ^[29]. Curiosamente, la monocapa exterior de las membranas celulares tumorales parece estar enriquecida con fosfolípidos cargados negativamente, lo que parece explicar las propiedades antitumorales de las ribotoxinas.

Función biológica natural

No está claro por qué los hongos secretan ribotoxinas. Al menos en el caso de los Aspergillus, parece ser que se producen durante la maduración de los conidios, muy probablemente como mecanismo de defensa contra los depredadores ^[30]. El descubrimiento de que el hongo entomopatógeno Hirsutella thompsonii sintetizaba HtA ^[11], seguido de la reciente caracterización de la anisoplina ^[12], sugiere la posibilidad de que las ribotoxinas se comporten proteínas insecticidas. Una función que ya ha sido probada, usando larvas de Galeria mellonella en experimentos de laboratorio, no en campo abierto, para la α-sarcina y algunas otras ribotoxinas como la propia HtA ^[8]^[9]^[12].

Aplicaciones biotecnológicas y biomédicas

La presunta función insecticida de las ribotoxinas abre posibilidades biotecnológicas para utilizarlas como base para el diseño nuevos bioinsecticidas, respetuosos con el medio ambiente. De hecho, extractos de H. thompsonii y M. anisopliae se comercializan como agentes de control de plagas de distintos cultivos ^[31], si bien no consta todavía que su efecto se deba específicamente a la presencia de ribotoxinas. No cabe duda, sin embargo, de que las ribotoxinas podrían utilizarse, de forma independiente o como parte de fórmulas de bioplaguicidas, y que constituirían un producto más controlado y reproducible que el extracto fúngico completo que se emplea ahora ^[8]^[9]^[12]. La toxicidad potencial de las ribotoxinas contra los vertebrados podría superarse mediante el diseño de nuevas variantes con una toxicidad inespecífica disminuida ^[32]. Su combinación con virus patógenos de insectos, como algunos baculovirus, representa otro enfoque prometedor para este control biológico. Los baculovirus naturales ya se utilizan como biopesticidas eficaces, pero su modificación genética para suministrar ribotoxinas podría ser una alternativa muy eficaz y segura para el control de plagas ^[1].

El interés por las ribotoxinas también ha revivido ante la perspectiva de su uso como potenciales componentes de inmunotoxinas antitumorales ^[33]. Estas inmunotoxinas son moléculas quiméricas compuestas por un fragmento de un anticuerpo específico, responsable de dirigirse contra un antígeno de superficie presente sólo en ciertas células tumorales, fusionado con una ribotoxina que promueve la muerte de la célula reconocida por dicha construcción. Estos diseños de inmunotoxinas basadas en el empleo de ribotoxinas han demostrado ser altamente efectivos, aunque también en experimentos de laboratorio: con ratones y células tumorales en cultivo. No han sido todavía probadas en humanos. El beneficio adicional de no mostrar ningún efecto secundario indeseable detectable, muy probablemente debido al reconocimiento altamente específico del antígeno por parte del anticuerpo empleado ^[1]^[33]^[34], las hace especialmente atrayentes para el tratamiento terapéutico de ciertos tumores sólidos. Este enfoque ha mejorado recientemente con la incorporación de diferentes variantes artificiales de ribotoxinas, como una que no puede cruzar las membranas por sí sola, pero conserva la actividad inactivante del ribosoma ^[35], o una versión desinmunizada de α-sarcina, que en experimentos in vitro se ha revelado incapaz de desencadenar una respuesta activadora de linfocitos T ^[34]. Dado que el fragmento de anticuerpo utilizado está humanizado, esta última construcción sería entonces prácticamente invisible al sistema inmune, aumentando de esta forma la ventana temporal de su acción.

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 [[Archivo:Α-sarcina.png|alt=|miniaturadeimagen|350x350px|[[Estructura tridimensional de las proteinas|Estructura tridimensional]] de la proteína α-sarcina (PDB: 1DE3), ribotoxina fúngica producida por el hongo ''[[Aspergillus]] giganteus''.]]
-Las ribotoxinas fúngicas son un grupo de [[Ribonucleasa|ribonucleasas]] (RNasas) extracelulares secretadas por [[Fungi|hongos]] <ref name=":0">{{Cita publicación|url=https://www.mdpi.com/2072-6651/9/2/71|título=Fungal Ribotoxins: A Review of Potential Biotechnological Applications|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Toxins|fechaacceso=|doi=10.3390/toxins9020071|pmid=}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/femsre/article/31/2/212/2367625|título=Fungal ribotoxins: molecular dissection of a family of natural killers|apellidos=Martínez del Pozo|nombre=Álvaro|apellidos2=Gavilanes|nombre2=José G.|fecha=2007-03-01|publicación=FEMS Microbiology Reviews|volumen=31|número=2|páginas=212–237|fechaacceso=|idioma=en|issn=0168-6445|doi=10.1111/j.1574-6976.2006.00063.x|pmid=|apellidos3=Oñaderra|nombre3=Mercedes|apellidos4=García-Ortega|nombre4=Lucía|apellidos5=Alegre-Cebollada|nombre5=Jorge|apellidos6=Herrero-Galán|nombre6=Elías|apellidos7=Carreras-Sangrà|nombre7=Nelson|apellidos8=Álvarez-García|nombre8=Elisa|apellidos9=Lacadena|nombre9=Javier}}</ref>. Su característica más notable es su insólita especificidad. Inactivan de forma eficaz los [[Ribosoma|ribosomas]] al cortar un único enlace fosfodiester del [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que se encuentra dentro de una [[Ácido ribonucleico|secuencia]] conservada de forma universal <ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/nar/article/4/4/1097/1084046|título=Specific cleavage of ribosomal RNA caused by alpha sarcin|apellidos=Davies|nombre=Julian E.|apellidos2=Schindler|nombre2=Daniel G.|fecha=1977-04-01|publicación=Nucleic Acids Research|volumen=4|número=4|páginas=1097–1110|fechaacceso=|idioma=en|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/4.4.1097|pmid=}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/258/4/2662|título=The ribonuclease activity of the cytotoxin alpha-sarcin. The characteristics of the enzymatic activity of alpha-sarcin with ribosomes and ribonucleic acids as substrates.|apellidos=Wool|nombre=I. G.|apellidos2=Huber|nombre2=P. W.|fecha=1983-02-25|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=258|número=4|páginas=2662–2667|fechaacceso=|idioma=en|issn=0021-9258|doi=|pmid=6185500|apellidos3=Endo|nombre3=Y.}}</ref>. Este corte conduce a la [[muerte celular]] por apoptosis <ref>{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1046/j.1432-1327.2001.02086.x|título=Cytotoxic mechanism of the ribotoxin α-sarcin|apellidos=Olmo|nombre=Nieves|apellidos2=Turnay|nombre2=Javier|fecha=2001|publicación=European Journal of Biochemistry|volumen=268|número=7|páginas=2113–2123|fechaacceso=|idioma=en|issn=1432-1033|doi=10.1046/j.1432-1327.2001.02086.x|pmid=|apellidos3=González de Buitrago|nombre3=Gonzalo|apellidos4=López de Silanes|nombre4=Isabel|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=Lizarbe|nombre6=Maria A.}}</ref>. Sin embargo, y dado que son [[Proteína|proteínas]] extracelulares, primero deben entrar en las células que constituyen su diana para ejercer su acción [[Toxina|citotóxica]]. Esta entrada constituye el [[Paso limitante de la velocidad|paso limitante]] de su acción. No se ha encontrado un [[receptor]] proteico, así que para penetrar en las [[Célula|células]] deben aprovechar cambios de [[permeabilidad]] y de las propiedades biofísicas de las [[Membrana plasmática|membranas]], producidos por fenómenos como la transformación [[Cáncer|tumoral]], o una infección [[Virus|viral]]. Esto explica por qué la α-sarcina, el miembro más representativo del grupo, fue descubierto originalmente como un agente antitumoral <ref>{{Cita publicación|url=https://aem.asm.org/content/13/3/314|título=Alpha Sarcin, a New Antitumor Agent: I. Isolation, Purification, Chemical Composition, and the Identity of a New Amino Acid|apellidos=Goerner|nombre=Gordon L.|apellidos2=Olson|nombre2=B. H.|fecha=1965-05-01|publicación=Appl. Environ. Microbiol.|volumen=13|número=3|páginas=314–321|fechaacceso=|idioma=en|issn=0003-6919|doi=|pmid=14325268}}</ref>. Desafortunadamente, resultó no ser tan seguro como era deseable y su investigación en este campo fue temporalmente abandonada. Uno de los factores determinantes en este proceso de entrada en las células parece ser su capacidad para interaccionar con [[Fosfolípido|fosfolípidos]] cuya cabeza [[Polaridad (química)|polar]] muestre [[carga eléctrica]] negativa de forma neta <ref>{{Cita publicación|url=http://www.biochemj.org/content/258/2/569|título=Study of the interaction between the antitumour protein α-sarcin and phospholipid vesicles|apellidos=Gavilanes|nombre=J. G.|apellidos2=Oñaderra|nombre2=M.|fecha=1989-03-01|publicación=Biochemical Journal|volumen=258|número=2|páginas=569–575|fechaacceso=|idioma=en|issn=0264-6021|doi=10.1042/bj2580569|pmid=2706001|apellidos3=Pozo|nombre3=A. Martinez del|apellidos4=Gasset|nombre4=M.}}</ref>. Hoy se sabe, que las ribotoxinas constituyen una amplia familia, producidas por muchos tipos de [[Fungi|hongos]], con unas características comunes que las convierten en candidatos óptimos para ser empleadas con fines biotecnológicos, como el control de [[Plaga|plagas]], y para el desarrollo de medicamentos contra el [[cáncer]] en forma de [[Inmunotoxina|inmunotoxinas]] <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096517481200149X|título=Fungal extracellular ribotoxins as insecticidal agents|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Insect Biochemistry and Molecular Biology|fechaacceso=|doi=10.1016/j.ibmb.2012.10.008|pmid=}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010114000749|título=Fungal ribotoxins: Natural protein-based weapons against insects|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Toxicon|fechaacceso=|doi=10.1016/j.toxicon.2014.02.022|pmid=}}</ref><ref name=":0" />.
+Las ribotoxinas fúngicas son un grupo de [[Ribonucleasa|ribonucleasas]] (RNasas) extracelulares secretadas por [[Fungi|hongos]] <ref name=":0">{{Cita publicación|url=https://www.mdpi.com/2072-6651/9/2/71|título=Fungal Ribotoxins: A Review of Potential Biotechnological Applications|apellidos=Olombrada|nombre=Miriam|apellidos2=Lázaro-Gorines|nombre2=Rodrigo|fecha=2017|publicación=Toxins|volumen=9|número=2|páginas=71|fechaacceso=|página=|doi=10.3390/toxins9020071|pmid=|apellidos3=López-Rodriguez|nombre3=Juan C.|apellidos4=Martínez-del-Pozo|nombre4=Álvaro|apellidos5=Oñaderra|nombre5=Mercedes|apellidos6=Maestro-López|nombre6=Moisés|apellidos7=Lacadena|nombre7=Javier|apellidos8=Gavilanes|nombre8=José G.|apellidos9=García-Ortega|nombre9=Lucía}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/femsre/article/31/2/212/2367625|título=Fungal ribotoxins: molecular dissection of a family of natural killers|apellidos=Martínez del Pozo|nombre=Álvaro|apellidos2=Gavilanes|nombre2=José G.|fecha=2007-03-01|publicación=FEMS Microbiology Reviews|volumen=31|número=2|páginas=212–237|fechaacceso=|idioma=en|issn=0168-6445|doi=10.1111/j.1574-6976.2006.00063.x|pmid=|apellidos3=Oñaderra|nombre3=Mercedes|apellidos4=García-Ortega|nombre4=Lucía|apellidos5=Alegre-Cebollada|nombre5=Jorge|apellidos6=Herrero-Galán|nombre6=Elías|apellidos7=Carreras-Sangrà|nombre7=Nelson|apellidos8=Álvarez-García|nombre8=Elisa|apellidos9=Lacadena|nombre9=Javier}}</ref>. Su característica más notable es su insólita especificidad. Inactivan de forma eficaz los [[Ribosoma|ribosomas]] al cortar un único enlace fosfodiester del [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que se encuentra dentro de una [[Ácido ribonucleico|secuencia]] conservada de forma universal <ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/nar/article/4/4/1097/1084046|título=Specific cleavage of ribosomal RNA caused by alpha sarcin|apellidos=Davies|nombre=Julian E.|apellidos2=Schindler|nombre2=Daniel G.|fecha=1977-04-01|publicación=Nucleic Acids Research|volumen=4|número=4|páginas=1097–1110|fechaacceso=|idioma=en|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/4.4.1097|pmid=}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/258/4/2662|título=The ribonuclease activity of the cytotoxin alpha-sarcin. The characteristics of the enzymatic activity of alpha-sarcin with ribosomes and ribonucleic acids as substrates.|apellidos=Wool|nombre=I. G.|apellidos2=Huber|nombre2=P. 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Esta entrada constituye el [[Paso limitante de la velocidad|paso limitante]] de su acción. No se ha encontrado un [[receptor]] proteico, así que para penetrar en las [[Célula|células]] deben aprovechar cambios de [[permeabilidad]] y de las propiedades biofísicas de las [[Membrana plasmática|membranas]], producidos por fenómenos como la transformación [[Cáncer|tumoral]], o una infección [[Virus|viral]]. Esto explica por qué la α-sarcina, el miembro más representativo del grupo, fue descubierto originalmente como un agente antitumoral <ref>{{Cita publicación|url=https://aem.asm.org/content/13/3/314|título=Alpha Sarcin, a New Antitumor Agent: I. Isolation, Purification, Chemical Composition, and the Identity of a New Amino Acid|apellidos=Goerner|nombre=Gordon L.|apellidos2=Olson|nombre2=B. H.|fecha=1965-05-01|publicación=Appl. Environ. Microbiol.|volumen=13|número=3|páginas=314–321|fechaacceso=|idioma=en|issn=0003-6919|doi=|pmid=14325268}}</ref>. Desafortunadamente, resultó no ser tan seguro como era deseable y su investigación en este campo fue temporalmente abandonada. Uno de los factores determinantes en este proceso de entrada en las células parece ser su capacidad para interaccionar con [[Fosfolípido|fosfolípidos]] cuya cabeza [[Polaridad (química)|polar]] muestre [[carga eléctrica]] negativa de forma neta <ref name=":3">{{Cita publicación|url=http://www.biochemj.org/content/258/2/569|título=Study of the interaction between the antitumour protein α-sarcin and phospholipid vesicles|apellidos=Gavilanes|nombre=J. G.|apellidos2=Oñaderra|nombre2=M.|fecha=1989-03-01|publicación=Biochemical Journal|volumen=258|número=2|páginas=569–575|fechaacceso=|idioma=en|issn=0264-6021|doi=10.1042/bj2580569|pmid=2706001|apellidos3=Pozo|nombre3=A. Martinez del|apellidos4=Gasset|nombre4=M.}}</ref>. Hoy se sabe, que las ribotoxinas constituyen una amplia familia, producidas por muchos tipos de [[Fungi|hongos]], con unas características comunes que las convierten en candidatos óptimos para ser empleadas con fines biotecnológicos, como el control de [[Plaga|plagas]], y para el desarrollo de medicamentos contra el [[cáncer]] en forma de [[Inmunotoxina|inmunotoxinas]] <ref name=":0" /><ref name=":4">{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096517481200149X|título=Fungal extracellular ribotoxins as insecticidal agents|apellidos=Olombrada|nombre=Miriam|apellidos2=Herrero-Galán|nombre2=Elías|fecha=2013|publicación=Insect Biochemistry and Molecular Biology|volumen=43|número=1|páginas=39-46|fechaacceso=|doi=10.1016/j.ibmb.2012.10.008|pmid=|apellidos3=Tello|nombre3=Daniel|apellidos4=Oñaderra|nombre4=Mercedes|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=Martínez-del-Pozo|nombre6=Álvaro|apellidos7=García-Ortega|nombre7=Lucía}}</ref><ref name=":5">{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010114000749|título=Fungal ribotoxins: Natural protein-based weapons against insects|apellidos=Olombrada|nombre=Miriam|apellidos2=Martínez-del-Pozo|nombre2=Álvaro|fecha=2014|publicación=Toxicon|volumen=83|número=1|páginas=69-74|fechaacceso=|doi=10.1016/j.toxicon.2014.02.022|pmid=|apellidos3=Medina|nombre3=Pilar|apellidos4=Budia|nombre4=Flor|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=García-Ortega|nombre6=Lucía}}</ref>.
 == Distribución ==
-Se han detectado ribotoxinas en muchos hongos diferentes <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010199001038|título=Ribotoxins are a more widespread group of proteins within the filamentous fungi than previously believed|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Toxicon|fechaacceso=|doi=10.1016/S0041-0101(99)00103-8|pmid=}}</ref>, incluyendo especies entomopatógenas <ref>{{Cita publicación|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/prot.21910|título=The insecticidal protein hirsutellin A from the mite fungal pathogen Hirsutella thompsonii is a ribotoxin|apellidos=Herrero‐Galán|nombre=Elías|apellidos2=Lacadena|nombre2=Javier|fecha=2008|publicación=Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics|volumen=72|número=1|páginas=217–228|idioma=en|issn=1097-0134|doi=10.1002/prot.21910|pmid=|apellidos3=Pozo|nombre3=Álvaro Martínez del|apellidos4=Boucias|nombre4=Drion G.|apellidos5=Olmo|nombre5=Nieves|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Gavilanes|nombre7=José G.}}</ref><ref name=":1">{{Cita publicación|url=https://www.degruyter.com/view/j/bchm.2017.398.issue-1/hsz-2016-0119/hsz-2016-0119.xml|título=Characterization of a new toxin from the entomopathogenic fungus Metarhizium anisopliae: the ribotoxin anisoplin|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Biological chemistry|fechaacceso=|doi=|pmid=}}</ref> y [[Comestible|comestibles]] <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416517300776|título=Purification, characterization and cytotoxicity assessment of Ageritin: The first ribotoxin from the basidiomycete mushroom Agrocybe aegerita|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects|fechaacceso=|doi=10.1016/j.bbagen.2017.02.023|pmid=}}</ref>, pero hasta ahora sólo se ha resuelto la [[Estructura tridimensional de las proteinas|estructura tridimensiona]]<nowiki/>l de tres de ellas: la α-sarcina <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938130|título=The highly refined solution structure of the cytotoxic ribonuclease α-sarcin reveals the structural requirements for substrate recognition and ribonucleolytic activity|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Journal of Molecular Biology|fechaacceso=|doi=10.1006/jmbi.2000.3813|pmid=}}</ref>, la restrictocina <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969212696000901|título=Insights into specificity of cleavage and mechanism of cell entry from the crystal structure of the highly specific Aspergillus ribotoxin, restrictocin|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Structure|fechaacceso=|doi=10.1016/S0969-2126(96)00090-1|pmid=}}</ref> y la hirsutellina A (HtA) <ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1742-4658.2009.06970.x|título=Solution structure of hirsutellin A - new insights into the active site and interacting interfaces of ribotoxins|apellidos=Viegas|nombre=Aldino|apellidos2=Herrero-Galán|nombre2=Elias|fecha=2009-4|publicación=FEBS Journal|volumen=276|número=8|páginas=2381–2390|idioma=en|doi=10.1111/j.1742-4658.2009.06970.x|pmid=|apellidos3=Oñaderra|nombre3=Mercedes|apellidos4=Macedo|nombre4=Anjos L.|apellidos5=Bruix|nombre5=Marta}}</ref>. Las dos primeras, producidas por ''[[Aspergillus giganteus]]'' y ''[[Aspergillus restrictus]]'', respectivamente, son prácticamente idénticas. HtA, producida por el hongo entomopatógeno ''[[Hirsutella thompsonii]]'', es de mucho menor tamaño y sólo muestra un 25% de la [[Secuencia aminoacídica|identidad de secuencia]] con las otras ribotoxinas mayores. Aun así, conserva todas las características funcionales de la familia. Se conoce una segunda ribotoxina similar a la HtA, la anisoplina (muestran un 70% de identidad de secuencia). La produce el hongo ''[[Metarhizium anisopliae]]'', otro patógeno de [[Insecta|insectos]] <ref name=":1" />.
+Se han detectado ribotoxinas en muchos hongos diferentes <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010199001038|título=Ribotoxins are a more widespread group of proteins within the filamentous fungi than previously believed|apellidos=Martínez-Ruiz|nombre=Antonio|apellidos2=Kao|nombre2=Richard|fecha=1999|publicación=Toxicon|volumen=37|número=11|páginas=1549-1563|fechaacceso=|doi=10.1016/S0041-0101(99)00103-8|pmid=|apellidos3=Davies|nombre3=Julian|apellidos4=Martínez-del-Pozo|nombre4=Álvaro}}</ref>, incluyendo especies entomopatógenas <ref name=":6">{{Cita publicación|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/prot.21910|título=The insecticidal protein hirsutellin A from the mite fungal pathogen Hirsutella thompsonii is a ribotoxin|apellidos=Herrero‐Galán|nombre=Elías|apellidos2=Lacadena|nombre2=Javier|fecha=2008|publicación=Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics|volumen=72|número=1|páginas=217–228|idioma=en|issn=1097-0134|doi=10.1002/prot.21910|pmid=|apellidos3=Pozo|nombre3=Álvaro Martínez del|apellidos4=Boucias|nombre4=Drion G.|apellidos5=Olmo|nombre5=Nieves|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Gavilanes|nombre7=José G.}}</ref><ref name=":1">{{Cita publicación|url=https://www.degruyter.com/view/j/bchm.2017.398.issue-1/hsz-2016-0119/hsz-2016-0119.xml|título=Characterization of a new toxin from the entomopathogenic fungus Metarhizium anisopliae: the ribotoxin anisoplin|apellidos=Olombrada|nombre=Miriam|apellidos2=Medina|nombre2=Pilar|fecha=2016|publicación=Biological chemistry|volumen=398|número=1|fechaacceso=|doi=10.1515/hsz-2016-0119|pmid=|apellidos3=Budia|nombre3=Flor|apellidos4=Gavilanes|nombre4=José G.|apellidos5=Martínez-del-Pozo|nombre5=Álvaro|apellidos6=García-Ortega|nombre6=Lucía}}</ref> y [[Comestible|comestibles]] <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416517300776|título=Purification, characterization and cytotoxicity assessment of Ageritin: The first ribotoxin from the basidiomycete mushroom Agrocybe aegerita|apellidos=Landi|nombre=Nicola|apellidos2=Pacifico|nombre2=Severina|fecha=2017|publicación=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects|volumen=1861|número=5A|páginas=1113-1121|fechaacceso=|doi=10.1016/j.bbagen.2017.02.023|pmid=|apellidos3=Ragucci|nombre3=Sara|apellidos4=Iglesias|nombre4=Rosario|apellidos5=Piccolella|nombre5=Simona|apellidos6=Amici|nombre6=Adolfo|apellidos7=Di Giuseppe|nombre7=Antonella M. A.|apellidos8=Di Maro|nombre8=Antimo}}</ref>, pero hasta ahora sólo se ha resuelto la [[Estructura tridimensional de las proteinas|estructura tridimensiona]]<nowiki/>l de tres de ellas: la α-sarcina <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283600938130|título=The highly refined solution structure of the cytotoxic ribonuclease α-sarcin reveals the structural requirements for substrate recognition and ribonucleolytic activity|apellidos=Pérez-Cañadillas|nombre=José M.|apellidos2=Santoro|nombre2=Jorge|fecha=2000|publicación=Journal of Molecular Biology|volumen=299|número=4|páginas=1061-1073|fechaacceso=|doi=10.1006/jmbi.2000.3813|pmid=|apellidos3=Campos-Olivas|nombre3=Ramón|apellidos4=Lacadena|nombre4=Javier|apellidos5=Martínez-del-Pozo|nombre5=Álvaro|apellidos6=Gavilanes|nombre6=José G.|apellidos7=Rico|nombre7=Manuel|apellidos8=Bruix|nombre8=Marta}}</ref>, la restrictocina <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969212696000901|título=Insights into specificity of cleavage and mechanism of cell entry from the crystal structure of the highly specific Aspergillus ribotoxin, restrictocin|apellidos=Yang|nombre=Xiaojing|apellidos2=Moffat|nombre2=Keith|fecha=1996|publicación=Structure|volumen=4|número=7|páginas=837-852|fechaacceso=|doi=10.1016/S0969-2126(96)00090-1|pmid=}}</ref> y la hirsutellina A (HtA) <ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1742-4658.2009.06970.x|título=Solution structure of hirsutellin A - new insights into the active site and interacting interfaces of ribotoxins|apellidos=Viegas|nombre=Aldino|apellidos2=Herrero-Galán|nombre2=Elias|fecha=2009-4|publicación=FEBS Journal|volumen=276|número=8|páginas=2381–2390|idioma=en|doi=10.1111/j.1742-4658.2009.06970.x|pmid=|apellidos3=Oñaderra|nombre3=Mercedes|apellidos4=Macedo|nombre4=Anjos L.|apellidos5=Bruix|nombre5=Marta}}</ref>. Las dos primeras, producidas por ''[[Aspergillus giganteus]]'' y ''[[Aspergillus restrictus]]'', respectivamente, son prácticamente idénticas. HtA, producida por el hongo entomopatógeno ''[[Hirsutella thompsonii]]'', es de mucho menor tamaño y sólo muestra un 25% de la [[Secuencia aminoacídica|identidad de secuencia]] con las otras ribotoxinas mayores. Aun así, conserva todas las características funcionales de la familia. Se conoce una segunda ribotoxina similar a la HtA, la anisoplina (muestran un 70% de identidad de secuencia). La produce el hongo ''[[Metarhizium anisopliae]]'', otro patógeno de [[Insecta|insectos]]<ref name=":1" />.
 == Características estructurales ==
-Todas las ribotoxinas conocidas son [[Proteína|proteínas]] de entre 130 y 150 [[Aminoácido|aminoácidos]] que comparten al menos dos elementos diferentes de [[Estructura secundaria de las proteínas|estructura secundaria]] ordenada: una [[Lámina beta|lámina β]], donde se encuentra su [[Sitio activo|centro activo]], y una corta [[Hélice alfa|hélice α]]. Una disposición estructural muy parecida a la de otras [[Ribonucleasa|RNasas]] extracelulares fúngicas, que no son tóxicas, y que constituyen una familia cuyo representante mejor conocido es la [[Ribonucleasa T1|RNasa T1]] de ''[[Aspergillus oryzae]]'' <ref name=":2">{{Cita publicación|url=|título=The ribonuclease T1 family.|apellidos=Yoshida|nombre=H.|fecha=2001|publicación=Methods in Enzymology|fechaacceso=|doi=|pmid=}}</ref>. Esto explica por qué las ribotoxinas se consideran como los representantes tóxicos del grupo. La observación de sus [[Estructura tridimensional de las proteinas|estructuras tridimensionales]] explica sus diferencias funcionales en términos de toxicidad, ya que las ribotoxinas presentan largos bucles no ordenados, cargados positivamente, que son mucho más cortos, y cargados negativamente, en sus “parientes” no tóxicos. Son estos lazos de las ribotoxinas los responsables de reconocer los [[Fosfolípido|fosfolípidos]] [[Ácido|ácidos]], con carga negativa, que facilitan su entrada en las [[Célula|células]], y también los determinantes específicos de los [[Ribosoma|ribosomas]] que les permiten reconocerlos y producir inactivación <ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/277/21/18632|título=Deletion of the NH2-terminal β-Hairpin of the Ribotoxin α-Sarcin Produces a Nontoxic but Active Ribonuclease|apellidos=Gavilanes|nombre=José G.|apellidos2=Pozo|nombre2=Álvaro Martı́nez del|fecha=2002-05-24|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=277|número=21|páginas=18632–18639|idioma=en|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.M200922200|pmid=11897788|apellidos3=Bruix|nombre3=Marta|apellidos4=Garcı́a-Mayoral|nombre4=M. Flor|apellidos5=Lizarbe|nombre5=M. Antonia|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Mancheño|nombre7=José M.|apellidos8=Masip|nombre8=Manuel|apellidos9=Garcı́a-Ortega|nombre9=Lucı́a}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/j.febslet.2005.11.027|título=Modeling the highly specific ribotoxin recognition of ribosomes|apellidos=García-Mayoral|nombre=Flor|apellidos2=García-Ortega|nombre2=Lucía|fecha=2005|publicación=FEBS Letters|volumen=579|número=30|páginas=6859–6864|fechaacceso=|idioma=en|issn=1873-3468|doi=10.1016/j.febslet.2005.11.027|pmid=|apellidos3=Álvarez-García|nombre3=Elisa|apellidos4=Bruix|nombre4=Marta|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=Pozo|nombre6=Álvaro Martínez del}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986108004736|título=Role of the basic character of α-sarcin's NH2-terminal β-hairpin in ribosome recognition and phospholipid interaction|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Archives of Biochemistry and Biophysics|fechaacceso=|doi=10.1016/j.abb.2008.10.012|pmid=}}</ref>.
+Todas las ribotoxinas conocidas son [[Proteína|proteínas]] de entre 130 y 150 [[Aminoácido|aminoácidos]] que comparten al menos dos elementos diferentes de [[Estructura secundaria de las proteínas|estructura secundaria]] ordenada: una [[Lámina beta|lámina β]], donde se encuentra su [[Sitio activo|centro activo]], y una corta [[Hélice alfa|hélice α]]. Una disposición estructural muy parecida a la de otras [[Ribonucleasa|RNasas]] extracelulares fúngicas, que no son tóxicas, y que constituyen una familia cuyo representante mejor conocido es la [[Ribonucleasa T1|RNasa T1]] de ''[[Aspergillus oryzae]]'' <ref name=":2">{{Cita publicación|url=|título=The ribonuclease T1 family.|apellidos=Yoshida|nombre=H.|fecha=2001|publicación=Methods in Enzymology|fechaacceso=|doi=|pmid=}}</ref>. Esto explica por qué las ribotoxinas se consideran como los representantes tóxicos del grupo. La observación de sus [[Estructura tridimensional de las proteinas|estructuras tridimensionales]] explica sus diferencias funcionales en términos de toxicidad, ya que las ribotoxinas presentan largos bucles no ordenados, cargados positivamente, que son mucho más cortos, y cargados negativamente, en sus “parientes” no tóxicos. Son estos lazos de las ribotoxinas los responsables de reconocer los [[Fosfolípido|fosfolípidos]] [[Ácido|ácidos]], con carga negativa, que facilitan su entrada en las [[Célula|células]], y también los determinantes específicos de los [[Ribosoma|ribosomas]] que les permiten reconocerlos y producir inactivación <ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/277/21/18632|título=Deletion of the NH2-terminal β-Hairpin of the Ribotoxin α-Sarcin Produces a Nontoxic but Active Ribonuclease|apellidos=Gavilanes|nombre=José G.|apellidos2=Pozo|nombre2=Álvaro Martı́nez del|fecha=2002-05-24|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=277|número=21|páginas=18632–18639|idioma=en|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.M200922200|pmid=11897788|apellidos3=Bruix|nombre3=Marta|apellidos4=Garcı́a-Mayoral|nombre4=M. Flor|apellidos5=Lizarbe|nombre5=M. Antonia|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Mancheño|nombre7=José M.|apellidos8=Masip|nombre8=Manuel|apellidos9=Garcı́a-Ortega|nombre9=Lucı́a}}</ref><ref name=":7">{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/j.febslet.2005.11.027|título=Modeling the highly specific ribotoxin recognition of ribosomes|apellidos=García-Mayoral|nombre=Flor|apellidos2=García-Ortega|nombre2=Lucía|fecha=2005|publicación=FEBS Letters|volumen=579|número=30|páginas=6859–6864|fechaacceso=|idioma=en|issn=1873-3468|doi=10.1016/j.febslet.2005.11.027|pmid=|apellidos3=Álvarez-García|nombre3=Elisa|apellidos4=Bruix|nombre4=Marta|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=Pozo|nombre6=Álvaro Martínez del}}</ref><ref name=":8">{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003986108004736|título=Role of the basic character of α-sarcin's NH2-terminal β-hairpin in ribosome recognition and phospholipid interaction|apellidos=Álvarez-García|nombre=Elisa|apellidos2=Martínez-del-Pozo|nombre2=Álvaro|fecha=2009|publicación=Archives of Biochemistry and Biophysics|volumen=481|número=1|páginas=37-44|fechaacceso=|doi=10.1016/j.abb.2008.10.012|pmid=|apellidos3=Gavilanes|nombre3=José G.}}</ref>.
 == Mecanismo enzimático ==
-Las ribotoxinas cortan el [[RNA]] siguiendo un [[Mecanismo ácido-base general|mecanismo ácido-base general]] compartido por todas las RNasas fúngicas extracelulares caracterizadas hasta ahora, tóxicas o no. Utilizando dinucleósidos, como el GpA, por ejemplo, se ha demostrado que la rotura del [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] 3′-5′ de este sustrato tiene lugar a través de la formación de un intermedio cíclico que se convierte en el correspondiente derivado 3′-monofosfato, como producto final de la reacción. En definitiva, se trata de una reacción de transfosforilación, seguida de la [[hidrólisis]] del mencionado intermedio cíclico. Por este motivo, se dice que son RNasas ciclantes <ref>{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/S0014-5793%2898%2900137-9|título=The cytotoxin α-sarcin behaves as a cyclizing ribonuclease|apellidos=Lacadena|nombre=Javier|apellidos2=Pozo|nombre2=Alvaro Martı́nez del|fecha=1998|publicación=FEBS Letters|volumen=424|número=1-2|páginas=46–48|fechaacceso=2019-02-25|idioma=en|issn=1873-3468|doi=10.1016/S0014-5793(98)00137-9|apellidos3=Lacadena|nombre3=Valle|apellidos4=Martı́nez-Ruiz|nombre4=Antonio|apellidos5=Mancheño|nombre5=José M.|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Gavilanes|nombre7=José G.}}</ref><ref name=":2" />.
+Las ribotoxinas cortan el [[RNA]] siguiendo un [[Mecanismo ácido-base general|mecanismo ácido-base general]] compartido por todas las RNasas fúngicas extracelulares caracterizadas hasta ahora, tóxicas o no. Utilizando dinucleósidos, como el GpA, por ejemplo, se ha demostrado que la rotura del [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] 3′-5′ de este sustrato tiene lugar a través de la formación de un intermedio cíclico que se convierte en el correspondiente derivado 3′-monofosfato, como producto final de la reacción. En definitiva, se trata de una reacción de transfosforilación, seguida de la [[hidrólisis]] del mencionado intermedio cíclico. Por este motivo, se dice que son RNasas ciclantes <ref name=":2" /><ref>{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/S0014-5793%2898%2900137-9|título=The cytotoxin α-sarcin behaves as a cyclizing ribonuclease|apellidos=Lacadena|nombre=Javier|apellidos2=Pozo|nombre2=Alvaro Martı́nez del|fecha=1998|publicación=FEBS Letters|volumen=424|número=1-2|páginas=46–48|fechaacceso=2019-02-25|idioma=en|issn=1873-3468|doi=10.1016/S0014-5793(98)00137-9|apellidos3=Lacadena|nombre3=Valle|apellidos4=Martı́nez-Ruiz|nombre4=Antonio|apellidos5=Mancheño|nombre5=José M.|apellidos6=Oñaderra|nombre6=Mercedes|apellidos7=Gavilanes|nombre7=José G.}}</ref>.
 == El lazo de sarcina/ricina (SRL) ==
-Las ribotoxinas cortan específicamente un único [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] dentro de la mencionada secuencia conservada. Es un segmento de [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que adopta una estructura de bucle y se localiza en una estructura [[Ribosoma|ribosomal]] conocida como SRL (''Sarcin Ricin Loop''), precisamente por ser la diana de la α-sarcina y de la [[ricina]]. Esta es el representante mejor conocido de la familia de proteínas inactivadoras de ribosomas (RIP)<ref>{{Cita publicación|url=https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-94-007-6728-7_16-3.pdf|título=Ribosome-inactivating proteins: an overview|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Plant Toxins|fechaacceso=|doi=10.1007/978-94-007-6728-7_16-3|pmid=}}</ref>. Estas RIP son también proteínas tóxicas altamente especializadas, producidas por [[Plantae|plantas]] y [[Fungi|hongos]] que inactivan los [[Ribosoma|ribosomas]] actuando, en este caso, como [[Glicosidasa|N-glicosidasas]]. Su diana se encuentra en la misma estructura singular del [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que atacan las ribotoxinas <ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/262/17/8128|título=RNA N-glycosidase activity of ricin A-chain. Mechanism of action of the toxic lectin ricin on eukaryotic ribosomes.|apellidos=Tsurugi|nombre=K.|apellidos2=Endo|nombre2=Y.|fecha=1987-06-15|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=262|número=17|páginas=8128–8130|fechaacceso=|idioma=en|issn=0021-9258|doi=|pmid=3036799}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283699930723|título=The two faces of the Escherichia coli 23 S rRNA sarcin/ricin domain: the structure at 1.11 Å resolution|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Journal of Molecular Biology|fechaacceso=|doi=10.1006/jmbi.1999.3072|pmid=}}</ref>. Depurinan también un único [[nucleótido]], contiguo al [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] que constituye la diana de las ribotoxinas, produciendo idéntico efecto inactivador del [[ribosoma]]. Obviamente, según este criterio, las ribotoxinas también son RIPs. Sin embargo, hay un consenso bastante general para emplear este nombre sólo para las [[Glucosidasas|N-glicosidasas]] de plantas, mientras que el término ribotoxinas se refiere únicamente a las [[RNasa|RNasas]] fúngicas tóxicas.
+Las ribotoxinas cortan específicamente un único [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] dentro de la mencionada secuencia conservada. Es un segmento de [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que adopta una estructura de bucle y se localiza en una estructura [[Ribosoma|ribosomal]] conocida como SRL (''Sarcin-Ricin Loop''), precisamente por ser la diana de la α-sarcina y de la [[ricina]]. Esta es el representante mejor conocido de la familia de proteínas inactivadoras de ribosomas (RIP)<ref>{{Cita publicación|url=https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-94-007-6728-7_16-3.pdf|título=Ribosome-inactivating proteins: an overview|apellidos=Stirpe|nombre=F|apellidos2=Gilabert-Oriol|nombre2=R|fecha=2016|publicación=Plant Toxins|editorial=Springer|fechaacceso=|apellidos-editor=Gopalakrishnakone P., Carlini P., Ligabue-Brown R.|doi=10.1007/978-94-007-6728-7_16-3|pmid=|isbn=978-94-007-6728-7}}</ref>. Estas RIP son también proteínas tóxicas altamente especializadas, producidas por [[Plantae|plantas]] y [[Fungi|hongos]] que inactivan los [[Ribosoma|ribosomas]] actuando, en este caso, como [[Glicosidasa|N-glicosidasas]]. Su diana se encuentra en la misma estructura singular del [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]] que atacan las ribotoxinas <ref>{{Cita publicación|url=http://www.jbc.org/content/262/17/8128|título=RNA N-glycosidase activity of ricin A-chain. Mechanism of action of the toxic lectin ricin on eukaryotic ribosomes.|apellidos=Tsurugi|nombre=K.|apellidos2=Endo|nombre2=Y.|fecha=1987-06-15|publicación=Journal of Biological Chemistry|volumen=262|número=17|páginas=8128–8130|fechaacceso=|idioma=en|issn=0021-9258|doi=|pmid=3036799}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283699930723|título=The two faces of the Escherichia coli 23 S rRNA sarcin/ricin domain: the structure at 1.11 Å resolution|apellidos=Corell|nombre=Carl C.|apellidos2=Wool|nombre2=Ira G.|fecha=1999|publicación=Journal of Molecular Biology|volumen=292|número=2|páginas=275-287|fechaacceso=|doi=10.1006/jmbi.1999.3072|pmid=|apellidos3=Munishkin|nombre3=Alexander}}</ref>. Depurinan también un único [[nucleótido]], contiguo al [[Enlace fosfodiéster|enlace fosfodiester]] que constituye la diana de las ribotoxinas, produciendo idéntico efecto inactivador del [[ribosoma]]. Obviamente, según este criterio, las ribotoxinas también son RIPs. Sin embargo, hay un consenso bastante general para emplear este nombre sólo para las [[Glucosidasas|N-glicosidasas]] de plantas, mientras que el término ribotoxinas se refiere únicamente a las [[RNasa|RNasas]] fúngicas tóxicas.
-En ambos casos, tanto bajo el efecto de las ribotoxinas como de las RIPS, se produce la inactivación completa del [[ribosoma]] porque el bucle SRL queda inhabilitado para interaccionar con los [[Traducción (genética)|factores de elongación de la traducción]]<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/030090849290118X|título=The two main states of the elongating ribosome and the role of the α-sarcin stem-loop structure of 23S RNA|apellidos=|nombre=|fecha=|publicación=Biochimie|fechaacceso=|doi=10.1016/0300-9084(92)90118-X|pmid=}}</ref>. En ''[[Escherichia coli|E. coli]]'' se ha determinado con precisión que la unión del [[Factor de elongación G|factor de elongación G]] (EF-G) es el evento más perturbado por su acción catalítica<ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/nar/article/38/12/4108/2409690|título=Cleavage of the sarcin–ricin loop of 23S rRNA differentially affects EF-G and EF-Tu binding|apellidos=Joseph|nombre=Simpson|apellidos2=Martínez-del-Pozo|nombre2=Álvaro|fecha=2010-07-01|publicación=Nucleic Acids Research|volumen=38|número=12|páginas=4108–4119|fechaacceso=|idioma=en|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/gkq151|pmid=|apellidos3=Gavilanes|nombre3=José G.|apellidos4=Álvarez-García|nombre4=Elisa|apellidos5=García-Ortega|nombre5=Lucía}}</ref>.
+En ambos casos, tanto bajo el efecto de las ribotoxinas como de las RIPS, se produce la inactivación completa del [[ribosoma]] porque el bucle SRL queda inhabilitado para interaccionar con los [[Traducción (genética)|factores de elongación de la traducción]]<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/030090849290118X|título=The two main states of the elongating ribosome and the role of the α-sarcin stem-loop structure of 23S RNA|apellidos=Nierhaus|nombre=K. H.|apellidos2=Schilling-Bartetzko|nombre2=S.|fecha=1992|publicación=Biochimie|volumen=74|número=4|páginas=403-410|fechaacceso=|doi=10.1016/0300-9084(92)90118-X|pmid=|apellidos3=Twardowski|nombre3=T}}</ref>. En ''[[Escherichia coli|E. coli]]'' se ha determinado con precisión que la unión del [[Factor de elongación G|factor de elongación G]] (EF-G) es el evento más perturbado por su acción catalítica<ref>{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/nar/article/38/12/4108/2409690|título=Cleavage of the sarcin–ricin loop of 23S rRNA differentially affects EF-G and EF-Tu binding|apellidos=Joseph|nombre=Simpson|apellidos2=Martínez-del-Pozo|nombre2=Álvaro|fecha=2010-07-01|publicación=Nucleic Acids Research|volumen=38|número=12|páginas=4108–4119|fechaacceso=|idioma=en|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/gkq151|pmid=|apellidos3=Gavilanes|nombre3=José G.|apellidos4=Álvarez-García|nombre4=Elisa|apellidos5=García-Ortega|nombre5=Lucía}}</ref>.
-La superficie de las ribotoxinas, cargada positivamente, les permite establecer interacciones electrostáticas favorables entre los residuos de su centro activo y el rRNA, que explican que puedan llevar a cabo ese reconocimiento tan altamente específico del SRL (García-Mayoral et al., 2005; Korennykh et al., 2006; Álvarez-García et al., 2009).
+La superficie de las ribotoxinas, cargada positivamente, les permite establecer interacciones electrostáticas favorables entre los [[Aminoácido|residuos]] de su [[Sitio activo|centro activo]] y el [[Ácido ribonucleico ribosómico|rRNA]], que explican que puedan llevar a cabo ese reconocimiento tan altamente específico del SRL <ref name=":7" /><ref name=":8" /><ref>{{Cita publicación|url=https://www.nature.com/articles/nsmb1082|título=The electrostatic character of the ribosomal surface enables extraordinarily rapid target location by ribotoxins|apellidos=Correll|nombre=Carl C.|apellidos2=Piccirilli|nombre2=Joseph A.|fecha=2006-05|publicación=Nature Structural & Molecular Biology|volumen=13|número=5|páginas=436–443|fechaacceso=|idioma=en|issn=1545-9985|doi=10.1038/nsmb1082|pmid=|apellidos3=Korennykh|nombre3=Alexei V.}}</ref>.
 == El papel de las membranas biológicas ==
-La toxicidad de las ribotoxinas resulta de la combinación de su actividad catalítica específica y de su capacidad para cruzar las membranas lipídicas. Dado que no se ha encontrado ningún receptor proteico, es la composición lipídica de estas membranas un factor determinante de su actividad citotóxica. Usando sistemas modelos de fosfolípidos se ha demostrado que la α-sarcina es capaz de unirse a vesículas de lípidos enriquecidas en fosfolípidos ácidos, promoviendo su agregación. Un evento que conduce a su fusión y a una alteración de su permeabilidad (Gasset et al., 1989, 1990). Todo ello permite que la proteína se pueda translocar a través de ciertas bicapas lipídicas y en ausencia de cualquier otro componente proteico (Oñaderra et al., 1993). Curiosamente, la monocapa exterior de las membranas celulares tumorales parece estar enriquecida con fosfolípidos negativos, lo que parece explicar las propiedades antitumorales innatas a las ribotoxinas.
+La [[toxicidad]] de las ribotoxinas resulta de la combinación de su [[Actividad catalítica|actividad catalítica]] específica y de su capacidad para cruzar las [[Membrana plasmática|membranas lipídicas]]. Dado que no se ha encontrado ningún [[receptor]] proteico, es la composición [[Lipídico|lipídica]] de estas membranas un factor determinante de su actividad citotóxica. Usando sistemas modelos de fosfolípidos se ha demostrado que la α-sarcina es capaz de unirse a [[Liposoma|vesículas]] de lípidos enriquecidas en fosfolípidos ácidos, promoviendo su agregación. Un evento que conduce a su fusión y a una alteración de su permeabilidad <ref name=":3" /><ref>{{Cita publicación|url=http://www.biochemj.org/content/265/3/815|título=Fusion of phospholipid vesicles produced by the anti-tumour protein α-sarcin|apellidos=Gavilanes|nombre=J. G.|apellidos2=Thomas|nombre2=P. G.|fecha=1990-02-01|publicación=Biochemical Journal|volumen=265|número=3|páginas=815–822|fechaacceso=|idioma=en|issn=0264-6021|doi=10.1042/bj2650815|pmid=2306215|apellidos3=Oñaderra|nombre3=M.|apellidos4=Gasset|nombre4=M.}}</ref>. Todo ello permite que la proteína se pueda translocar a través de ciertas [[Bicapa lipídica|bicapas lipídicas]] en ausencia de cualquier otro componente proteico <ref>{{Cita publicación|url=http://www.biochemj.org/content/295/1/221|título=Translocation of α-sarcin across the lipid bilayer of asolectin vesicles|apellidos=Gavilanes|nombre=J. G.|apellidos2=Pozo|nombre2=A. Martínez del|fecha=1993-10-01|publicación=Biochemical Journal|volumen=295|número=1|páginas=221–225|fechaacceso=|idioma=en|issn=0264-6021|doi=10.1042/bj2950221|pmid=8216220|apellidos3=Schiavo|nombre3=G.|apellidos4=Lacadena|nombre4=J.|apellidos5=Gasset|nombre5=M.|apellidos6=Mancheño|nombre6=J. M.|apellidos7=Oñaderra|nombre7=M.}}</ref>. Curiosamente, la monocapa exterior de las [[Membranas celulares|membranas celulares]] [[Tumor|tumorales]] parece estar enriquecida con [[Fosfolípido|fosfolípidos]] cargados negativamente, lo que parece explicar las propiedades antitumorales de las ribotoxinas.
 == Función biológica natural ==
-No está claro por qué los hongos secretan ribotoxinas. Al menos en el caso de los Aspergillus, parece ser que se producen durante la maduración de los conidios, muy probablemente como mecanismo de defensa contra los depredadores (Brandhorst et al., 1996) El descubrimiento de que el hongo entomopatógeno Hirsutella thompsonii sintetizaba HtA (Herrero-Galán et al, 2008), seguido de la reciente caracterización de la anisoplina (Olombrada et al., 2017b), sugiere la posibilidad de que las ribotoxinas se comporten proteínas insecticidas. Una función que ya ha sido probada, usando larvas de Galeria mellonella en experimentos de laboratorio, no en campo abierto, para la α-sarcina y algunas otras ribotoxinas como la propia HtA (Olombrada et al., 2013, 2014b, 2017b).
+No está claro por qué los [[Fungi|hongos]] secretan ribotoxinas. Al menos en el caso de los ''[[Aspergillus]]'', parece ser que se producen durante la maduración de los [[Conidio|conidios]], muy probablemente como mecanismo de defensa contra los [[Depredación|depredadores]] <ref>{{Cita publicación|url=https://mic.microbiologyresearch.org/content/journal/micro/10.1099/13500872-142-6-1551|título=The ribosome-inactivating protein restrictocin deters insect feeding on Aspergillus restrictus|apellidos=Brandhorst|nombre=Tristan|apellidos2=Dowd|nombre2=Patrick F.|fecha=1996|publicación=Microbiology|volumen=142|número=6|páginas=1551–1556|fechaacceso=|doi=10.1099/13500872-142-6-1551|pmid=|apellidos3=Kenealy|nombre3=William R.}}</ref>. El descubrimiento de que el [[Fungi|hongo]] entomopatógeno ''[[Hirsutella thompsonii]]'' sintetizaba HtA <ref name=":6" />, seguido de la reciente caracterización de la anisoplina <ref name=":1" />, sugiere la posibilidad de que las ribotoxinas se comporten [[Proteína|proteínas]] [[Insecticida|insecticidas]]. Una función que ya ha sido probada, usando [[Larva|larvas]] de ''[[Galleria mellonella|Galeria mellonella]]'' en [[Experimento|experimentos]] de [[laboratorio]], no en [[Campos abiertos|campo abierto]], para la α-sarcina y algunas otras ribotoxinas como la propia HtA <ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":1" />.
 == Aplicaciones biotecnológicas y biomédicas ==
-La presunta función insecticida de las ribotoxinas abre posibilidades biotecnológicas para utilizarlas como base para el diseño nuevos bioinsecticidas, respetuosos con el medio ambiente. De hecho, extractos de H. thompsonii y M. anisopliae se comercializan como agentes de control de plagas de distintos cultivos (Kanga et al., 2002), si bien no consta todavía que su efecto se deba específicamente a la presencia de ribotoxinas. No cabe duda, sin embargo, de que las ribotoxinas podrían utilizarse, de forma independiente o como parte de fórmulas de bioplaguicidas, y que constituirían un producto más controlado y reproducible que el extracto fúngico completo que se emplea ahora (Olombrada et al., 2013, 2014b, 2017a). La toxicidad potencial de las ribotoxinas contra los vertebrados podría superarse mediante el diseño de nuevas variantes con una toxicidad inespecífica disminuida (Herrero-Galán et al., 2012b). Su combinación con virus patógenos de insectos, como algunos baculovirus, representa otro enfoque prometedor para este control biológico. Los baculovirus naturales ya se utilizan como biopesticidas eficaces, pero su modificación genética para suministrar ribotoxinas podría ser una alternativa muy eficaz y segura para el control de plagas (Olombrada et al., 2017a).
+La presunta función [[insecticida]] de las ribotoxinas abre posibilidades [[Biotecnología|biotecnológicas]] para utilizarlas como base para el diseño nuevos bioinsecticidas, respetuosos con el [[Medio ambiente|medio ambiente]]. De hecho, extractos de ''[[H. thompsonii]]'' y ''[[M. anisopliae]]'' se comercializan como [[Control de plagas|agentes de control de plagas]] de distintos cultivos <ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022201102001775|título=Hirsutella thompsonii and Metarhizium anisopliae as potential microbial control agents of Varroa destructor, a honey bee parasite|apellidos=Kanga|nombre=L. H. B.|apellidos2=James|nombre2=R. R.|fecha=2002|publicación=Journal of Invertebrate Pathology|volumen=81|número=3|páginas=175-184|fechaacceso=|doi=10.1016/S0022-2011(02)00177-5|pmid=|apellidos3=Boucias|nombre3=D. G.}}</ref>, si bien no consta todavía que su efecto se deba específicamente a la presencia de ribotoxinas. No cabe duda, sin embargo, de que las ribotoxinas podrían utilizarse, de forma independiente o como parte de fórmulas de bioplaguicidas, y que constituirían un producto más controlado y reproducible que el extracto fúngico completo que se emplea ahora <ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":1" />. La toxicidad potencial de las ribotoxinas contra los [[Vertebrata|vertebrados]] podría superarse mediante el diseño de nuevas variantes con una toxicidad inespecífica disminuida <ref>{{Cita publicación|url=https://www.degruyter.com/view/j/bchm.2012.393.issue-6/hsz-2011-0278/hsz-2011-0278.xml|título=A non-cytotoxic but ribonucleolytically specific ribotoxin variant: implication of tryptophan residues in the cytotoxicity of hirsutellin A|apellidos=Herrero-Galán|nombre=Elías|apellidos2=García-Ortega|nombre2=Lucía|fecha=2012|publicación=bchm|volumen=393|número=6|páginas=449–456|fechaacceso=|issn=1437-4315|doi=10.1515/hsz-2011-0278|pmid=|apellidos3=Lacadena|nombre3=Javier|apellidos4=Martínez-del-Pozo|nombre4=Álvaro|apellidos5=Olmo|nombre5=Nieves|apellidos6=Gavilanes|nombre6=José G.|apellidos7=Oñaderra|nombre7=Mercedes}}</ref>. Su combinación con [[virus]] [[Agente biológico patógeno|patógenos]] de [[Insecta|insectos]], como algunos [[Baculoviridae|baculovirus]], representa otro enfoque prometedor para este [[Control biológico|control biológico]]. Los baculovirus naturales ya se utilizan como biopesticidas eficaces, pero su [[Modificación genética|modificación genética]] para suministrar ribotoxinas podría ser una alternativa muy eficaz y segura para el control de plagas <ref name=":0" />.
-El interés por las ribotoxinas también ha revivido ante la perspectiva de su uso como potenciales componentes de inmunotoxinas antitumorales (Tomé-Amat et al., 2015a). Estas inmunotoxinas son moléculas quiméricas compuestas por un fragmento de un anticuerpo específico, responsable de dirigirse contra un antígeno de superficie presente sólo en ciertas células tumorales, fusionado con una ribotoxina que promueve la muerte de la célula reconocida por dicha construcción. Estos diseños de inmunotoxinas basadas en el empleo de ribotoxinas han demostrado ser altamente efectivos, aunque también en experimentos de laboratorio: con ratones y células tumorales en cultivo. No han sido todavía probadas en humanos. El beneficio adicional de no mostrar ningún efecto secundario indeseable detectable, muy probablemente debido al reconocimiento altamente específico del antígeno por parte del anticuerpo empleado (Tomé-Amat et al., 2015a; Jones et al., 2016; Olombrada et al., 2017a), las hace especialmente atrayentes para el tratamiento terapéutico de ciertos tumores sólidos. Este enfoque ha mejorado recientemente con la incorporación de diferentes variantes artificiales de ribotoxinas, como una que no puede cruzar las membranas por sí sola, pero conserva la actividad inactivante del ribosoma (Tomé-Amat et al., 2015b), o una versión desinmunizada de α-sarcina, que en experimentos in vitro se ha revelado incapaz de desencadenar una respuesta activadora de linfocitos T (Jones et al., 2016). Dado que el fragmento de anticuerpo utilizado está humanizado, esta última construcción sería entonces prácticamente invisible al sistema inmune, aumentando de esta forma la ventana temporal de su acción.
+El interés por las ribotoxinas también ha revivido ante la perspectiva de su uso como potenciales componentes de inmunotoxinas antitumorales <ref name=":9">{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1186/s40064-015-0943-5|título=Efficient in vivo antitumor effect of an immunotoxin based on ribotoxin α-sarcin in nude mice bearing human colorectal cancer xenografts|apellidos=Tomé-Amat|nombre=Jaime|apellidos2=Olombrada|nombre2=Miriam|fecha=2015-04-08|publicación=SpringerPlus|volumen=4|número=1|páginas=168|fechaacceso=|issn=2193-1801|doi=10.1186/s40064-015-0943-5|pmc=4393403|pmid=25883890|apellidos3=Ruiz-de-la-Herrán|nombre3=Javier|apellidos4=Pérez-Gómez|nombre4=Eduardo|apellidos5=Andradas|nombre5=Clara|apellidos6=Sánchez|nombre6=Cristina|apellidos7=Martínez|nombre7=Leopoldo|apellidos8=Martínez-del-Pozo|nombre8=Álvaro|apellidos9=Gavilanes|nombre9=José G.}}</ref>. Estas inmunotoxinas son moléculas [[Quimera|quiméricas]] compuestas por un fragmento de un [[anticuerpo]] específico, responsable de dirigirse contra un [[antígeno]] de superficie presente sólo en ciertas [[Células tumorales|células tumorales]], fusionado con una ribotoxina que promueve la muerte de la célula reconocida por dicha construcción. Estos diseños de inmunotoxinas basadas en el empleo de ribotoxinas han demostrado ser altamente efectivos, aunque también en experimentos de laboratorio: con [[Mus (animal)|ratones]] y [[Células tumorales|células tumorales]] en cultivo. No han sido todavía probadas en [[Homo sapiens|humanos]]. El beneficio adicional de no mostrar ningún efecto secundario indeseable detectable, muy probablemente debido al reconocimiento altamente específico del antígeno por parte del anticuerpo empleado <ref name=":0" /><ref name=":9" /><ref name=":10">{{Cita publicación|url=https://academic.oup.com/peds/article/29/11/531/2462506|título=A deimmunised form of the ribotoxin, α-sarcin, lacking CD4+ T cell epitopes and its use as an immunotoxin warhead|apellidos=Gehlsen|nombre=Kurt R.|apellidos2=Lacadena|nombre2=Javier|fecha=2016-11-01|publicación=Protein Engineering, Design and Selection|volumen=29|número=11|páginas=531–540|fechaacceso=2019-02-26|idioma=en|issn=1741-0126|doi=10.1093/protein/gzw045|apellidos3=Baker|nombre3=Matthew P.|apellidos4=Carr|nombre4=Francis J.|apellidos5=Fogg|nombre5=Mark H.|apellidos6=Kozub|nombre6=Dorota|apellidos7=Holgate|nombre7=Robert G. E.|apellidos8=Hearn|nombre8=Arron R.|apellidos9=Jones|nombre9=Tim D.}}</ref>, las hace especialmente atrayentes para el tratamiento terapéutico de ciertos tumores sólidos. Este enfoque ha mejorado recientemente con la incorporación de diferentes variantes artificiales de ribotoxinas, como una que no puede cruzar las membranas por sí sola, pero conserva la actividad inactivante del ribosoma <ref>{{Cita publicación|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/febs.13262|título=Preparation of an engineered safer immunotoxin against colon carcinoma based on the ribotoxin hirsutellin A|apellidos=Tomé‐Amat|nombre=Jaime|apellidos2=Herrero‐Galán|nombre2=Elías|fecha=2015|publicación=The FEBS Journal|volumen=282|número=11|páginas=2131–2141|fechaacceso=2019-02-26|idioma=en|issn=1742-4658|doi=10.1111/febs.13262|apellidos3=Oñaderra|nombre3=Mercedes|apellidos4=Martínez‐del‐Pozo|nombre4=Álvaro|apellidos5=Gavilanes|nombre5=José G.|apellidos6=Lacadena|nombre6=Javier}}</ref>, o una versión desinmunizada de α-sarcina, que en experimentos ''in vitro'' se ha revelado incapaz de desencadenar una respuesta activadora de [[Linfocito T|linfocitos T]] <ref name=":10" />. Dado que el fragmento de [[anticuerpo]] utilizado está humanizado, esta última construcción sería entonces prácticamente invisible al [[Sistema inmunitario|sistema inmune]], aumentando de esta forma la ventana temporal de su acción.
 == Referencias ==